Descripción clínica y genética de los pacientes con diagnóstico de Charcot-Marie-Tooth en el área de Alicante e identificación de nuevas mutaciones en CMT1

Abstract

Introducción y objetivos. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es la polineuropatía genética más frecuente. Se caracteriza por una amplia variedad fenotípica y genética influenciada por las peculiaridades sociodemográficas de cada territorio. Las nuevas técnicas de secuenciación masiva nos han permitido optimizar y ampliar las posibilidades de diagnóstico genético. El objetivo de este estudio es identificar a todos los pacientes con diagnóstico de neuropatía genética de nuestra área de salud con el fin de conocer la prevalencia de CMT y describir las características clínico-genéticas de los principales subgrupos de CMT con especial atención al grupo CMT1.

Métodos. La primera parte del estudio es observacional y descriptiva. En ella se expone la prevalencia de la enfermedad a fecha de junio de 2018, así como una descripción epidemiológica global y por subgrupos, especialmente el subtipo CMT1 AD y CMT1 casos esporádicos. La segunda parte del estudio es de tipo descriptivo y experimental. Está basado en la descripción de las nuevas mutaciones encontradas en el subgrupo CMT1 AD y CMT1 casos esporádicos, y en el desarrollo de los estudios llevados a cabo para la confirmación de su patogenicidad. La recogida de la información clínica de los pacientes se llevó a cabo mediante la historia informática. Se amplió el estudio genético en los pacientes candidatos mediante paneles genéticos seleccionados en cada caso en función de sus características fenotípicas. En colaboración con el Instituto de Neurociencias se completaron los estudios experimentales de las variantes encontradas.

Resultados. Se incluyeron un total de 131 pacientes, correspondientes a 71 familias. El 26.8% de los casos fue clasificado como CMT1, con una mayor frecuencia de herencia AD; el 25.4% como CMT2, con predominio de casos esporádicos; el 7.04% como CMTI, sobre todo relacionado con herencia ligada al X (CMTX); otro 7.04% de los casos se correspondían con HNPP; el resto (33.8%) fueron descartados por varios motivos (EMG normal, no realizado u otros diagnósticos). La prevalencia de CMT de nuestra área de salud es de 31.8 casos por 100000 habitantes. La mutación más frecuente fue la duplicación de PMP22 (47.6%), seguida de las mutaciones en GJB1 (19.0%) y SH3TC2 (9.52%). En el subtipo CMT1 AD el grupo más frecuente fue CMT1A. Se identificó a una familia en heterocigosis compuesta por dos mutaciones en los genes EGR2 y LITAF. En otras dos familias se identificaron variantes de significado incierto. En el subtipo CMT1 AR se diagnosticaron dos familias con genética correspondiente a CMT4C. Entre los casos esporádicos se incluyó un paciente CMT1A, otro con una mutación novel en PMP22 (CMT1A point mut), y otro CMT1B por mutación en el gen MPZ. En el subtipo CMT2 solo se diagnosticó a un paciente por una mutación en el gen GADP1 (CMT2K). En el subgrupo con velocidades intermedias (CMTI) predominaron las mutaciones en el gen GJB1 (CMTX), identificándose también a un paciente con una mutación novel en el gen NEFL (CMTIG). El 90% de los casos con diagnóstico de CMT1A presentaban una herencia AD, solo un caso era esporádico. En todos ellos se describió el fenotipo clínico y neurofisiológico característico de esta enfermedad, con deambulación preservada en el 70% de los casos.

Discusión. La distribución de los subgrupos CMT1 y CMT2 fue similar, incluyendo el grupo CMTI, que representó el 11.9% de los casos CMT. La prevalencia es de 31.8 casos por 100000, similar a la descrita en otros estudios epidemiológicos de nuestro país. Las mutaciones más frecuentes fueron en los genes PMP22, GJB1 y SH3TC2, en concordancia con las características demográficas de nuestra área geográfica. Las pacientes con diagnóstico de CMT1A presentaron las características clínicas típicas, manteniendo una funcionalidad aceptable la mayoría de ellos. Las mutaciones encontradas en MPZ y PMP22 se correlacionaron correctamente con la clínica presente en los pacientes y la descrita en la literatura actual. Los estudios de segregación familiar y experimentales realizados en la familia portadora de la mutación en EGR2 y LITAF permitieron demostrar la patogenicidad de ambas variantes en situación de heterocigosis compuesta por un efecto pernicioso sumatorio de ambas. El uso de paneles genéticos nos permitió estudiar de forma simultánea múltiples genes relacionados con CMT en familias seleccionadas reduciendo así tiempo y recursos. La identificación de variantes de significado incierto y su interpretación supone un nuevo reto en estos casos en los cuales la colaboración entre la clínica y la investigación básica toma un papel fundamental.