Methodological factors in measuring heart rate-based indices and effect of exercise-based cardiac rehabilitation on mortality predictors: from athletes to patients

Abstract

Background: Parasympathetic nervous system (PNS) activity can be indirectly assessed by heart rate (HR)-based indices (i.e., resting HR, resting vagal-related HR variability [HRV] indices, and post-exercise HR recovery 1 min [HRR 1 min]). Decreased PNS activity is considered an independent mortality predictor. In the same vein, cardiorespiratory fitness (CRF), assessed by peak oxygen uptake (V̇O2 peak), is also considered an independent mortality predictor. There is evidence showing the positive effect of exercise-based cardiac rehabilitation (CR) on mortality rates in patients with coronary artery disease (CAD). However, the results of previous studies of the effects of exercise-based CR on mortality predictors (i.e., HR-based indices and V̇O2 peak) are controversial. The sparse findings could be due to the influence of methodological factors (e.g., breathing pattern, use of averaged or isolated values, and assessment position) on the sensitivity of HR-based indices to detect PNS hyperactivity, which has mainly been investigated in endurance-trained athletes with functional overreaching (F-OR) symptoms. Moreover, controversial findings about the effects of exercise-based CR on mortality predictors could be explained by the influence of potential moderator variables (e.g., aerobic training method) on the training-induced effect. In this regard, previous systematic reviews with meta-analyses showed that high-intensity interval training (HIIT) enhances V̇O2 peak to a higher extent than moderate continuous training (MCT) in patients with CAD. Nonetheless, there is less evidence of the influence of other variables (e.g., training frequency) on the effect of exercise-based CR on CRF and PNS activity. Finally, high heterogeneity in the individual response to the same predefined training programme has also been previously reported. Therefore, the effects of individualised training programmes based on daily HRV measurements (i.e., HRV-guided training) have been tested in healthy people (i.e., sedentary or physically active people and endurance-trained athletes) and in patients with chronic heart failure, showing optimistic findings for improving CRF. However, the effects of HRV-guided training on HR-based indices have been less studied, and it has not been tested in patients with CAD. Therefore, the main objectives of this doctoral thesis were: a) to study the influence of methodological factors on the sensitivity of HR-based indices for inferring increased PNS activity; and b) to know the effect of exercise-based CR (i.e., predefined training and HRV-guided training) on mortality predictors (i.e., HR-based indices and V̇O2 peak) in patients with CAD. Methods: Systematic reviews with meta-analyses and experimental methods were used to address the aims of this doctoral thesis. Regarding the systematic reviews with meta-analyses, electronic searches were conducted in at least two databases. Selected terms were established based on the PICOS (participants, intervention, comparison, outcomes, and study design) guideline. Random-effects models of standardised mean difference or mean difference were estimated. On the other hand, in the experimental study, male and female adult patients diagnosed with CAD were randomly allocated to the HRV-guided training group (HRV-G = 11) or the predefined training group (PRED-G = 12). All the participants measured their HRV daily at home after waking up and trained three times a week for six weeks. Patients allocated to the HRV-G performed HIIT sessions based on their daily HRV measurements, while those patients allocated to the PRED-G followed a predefined training programme. HR-based indices and V̇O2 peak were assessed before and after the exercise-based CR programme. Regarding vagal-related HRV indices, isolated values were obtained in the time-domain (the root-mean-square difference of successive normal R-R intervals [RMSSD]) and frequency-domain (high frequency [HF]), as well as by using the Poincaré plot method (the standard deviation of the instantaneous beat-to-beat R-R interval variability [SD1]). In addition, daily RMSSD values measured at home across one week were pooled to obtain weekly averaged RMSSD before and after the intervention. Comparisons between the two groups were reported as difference in mean or median changes with 95% confidence interval. Moreover, the effect of exercise-based CR, regardless of the training group, on mortality predictors was also estimated if there was no difference between the two training prescription methods. Results: The first systematic review with meta-analysis showed an increase in averaged vagal-related HRV values (i.e., weekly averaged RMSSD) in F-OR athletes, while no changes in isolated vagal-related HRV indices were noticed. In addition, the results showed increased HRR 1 min in F-OR athletes. The second and third systematic review with meta-analysis showed that exercise-based CR enhances HRR 1 min and V̇O2 peak, respectively, in patients with CAD. The findings also confirmed that HIIT is more effective than MCT for improving V̇O2 peak. Regarding heterogeneity analyses, the training-induced effect on HRR 1 min was higher in studies which included younger patients. The improvement in V̇O2 peak after MCT was larger in studies which performed training sessions on a bicycle, as well as in studies which included patients with worse prognosis (e.g., increased risk of a new event) or lower CRF at baseline. In contrast, the results of the included studies of the effect of exercise-based CR programmes on vagal-related HRV indices (i.e., RMSSD or HF) were controversial. The findings showed an increase in RMSSD after an exercise-based CR programme. Nonetheless, there were no changes in HF, and the results of the included studies were sparse (i.e., high heterogeneity). In addition, no influence of potential moderator variables on the training-induced effect on HF was found. The fourth systematic review with meta-analysis showed that, accounting for methodological factors, HRV-guided training is more effective than predefined training for improving vagal-related HRV indices (i.e., RMSSD and SD1) in healthy people (i.e., sedentary or physically active people and endurance-trained athletes). Nonetheless, no differences were found between HRV-guided training and predefined training for improving CRF. In the same line, the fifth study showed that, taking methodological factors into account, HRV-guided training increases vagal-related HRV indices (i.e., weekly averaged RMSSD) to a greater extent than predefined training in patients with CAD. Regardless of the training prescription method used, the results showed that exercise-based CR enhances resting HR and V̇O2 peak, but not HRR 1 min, in patients with CAD. Conclusions: PNS hyperactivity found in F-OR athletes can be identified by means of HRR 1 min and weekly averaged RMSSD. On the other hand, exercise-based CR is effective for improving PNS tone (i.e., HRR 1 min) and CRF in patients with CAD. Nonetheless, the training-induced effect on PNS modulation is more controversial. Finally, accounting for methodological factors, HRV-guided training seems to be more effective than predefined training for enhancing PNS modulation (e.g., weekly averaged RMSSD) in patients with CAD, as well as in healthy people. The results of this doctoral thesis show the importance of considering methodological factors in measuring vagal-related HRV indices to detect increased PNS modulation, as well as the beneficial effect of exercise-based CR programmes on mortality predictors in patients with CAD.

Antecedentes: La actividad parasimpática se puede estimar a partir de los índices basados en la frecuencia cardiaca (HR) (i.e., HR de reposo, índices vagales de la variabilidad de la HR [HRV] en reposo y recuperación de la HR durante el primer minuto post ejercicio [HRR 1 min]). La actividad parasimpática baja se considera un predictor independiente de mortalidad. Igualmente, el fitness cardiorrespiratorio (CRF), medido a través del consumo de oxígeno pico (V̇O2 pico), también se considera un predictor independiente de mortalidad. Existen evidencias acerca del efecto positivo de la rehabilitación cardiaca (CR) basada en el ejercicio físico sobre la mortalidad de pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD). Sin embargo, los resultados de estudios previos sobre el efecto de la CR basada en el ejercicio físico en los predictores de mortalidad (i.e., índices basados en la HR y V̇O2 pico) no son concluyentes. Los resultados contradictorios podrían ser debidos a la influencia de los factores metodológicos (p. ej., frecuencia respiratoria, utilización de valores promediados o puntuales, y posición en la que se lleva a cabo la valoración) sobre la sensibilidad de los índices basados en la HR para detectar los cambios de la actividad parasimpática, lo que ha sido estudiado principalmente en deportistas de resistencia con síntomas de sobrecarga funcional (F-OR). Además, la influencia de potenciales variables moderadoras (p. ej., método de entrenamiento aeróbico) sobre el efecto de la CR basada en el ejercicio físico en los predictores de mortalidad también podría explicar la falta de congruencia de los estudios previos. En relación con esto, revisiones sistemáticas y metaanálisis previos han mostrado que el entrenamiento interválico de alta intensidad (HIIT) es más efectivo que el entrenamiento continuo de moderada intensidad (MCT) para la mejora del V̇O2 pico en pacientes con CAD. Sin embargo, existen menos evidencias acerca de la influencia de otras variables de entrenamiento (p. ej., frecuencia de entrenamiento semanal) sobre el efecto de la CR basada en ejercicio físico en el CRF y la actividad parasimpática. Finalmente, debido a la alta heterogeneidad encontrada en la respuesta individual a un mismo programa de entrenamiento predefinido, estudios previos han analizado el efecto de programas de entrenamiento individualizados en función de los valores diarios de HRV (i.e., entrenamiento guiado por la HRV) en sujetos sanos y pacientes con insuficiencia cardiaca, mostrando resultados positivos para la mejora del V̇O2 pico. Sin embargo, el efecto del entrenamiento guiado por la HRV en los índices basados en la HR ha sido menos estudiado. Además, no se han llevado a cabo estudios que analicen el efecto del entrenamiento guiado por la HRV en los predictores de mortalidad en pacientes con CAD. Por tanto, los principales objetivos de esta tesis doctoral fueron: a) estudiar la influencia de los factores metodológicos sobre la sensibilidad de los índices basados en la HR para detectar los incrementos de actividad parasimpática; y b) conocer el efecto de los programas de CR basados en el ejercicio físico (i.e., entrenamiento predefinido y entrenamiento guiado por la HRV) en los predictores de mortalidad (i.e., índices basados en la HR y V̇O2 pico) en pacientes con CAD. Métodos: Para abordar los objetivos planteados en esta tesis doctoral se utilizaron métodos de revisiones sistemáticas con metaanálisis y métodos experimentales. Respecto a las revisiones sistemáticas con metaanálisis, las búsquedas electrónicas se llevaron a cabo en, al menos, dos bases de datos. Los términos utilizados para llevar a cabo las búsquedas se establecieron según la estrategia PICOS (participants, intervention, comparison, outcomes, and study design). Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para la ponderación de la diferencia de medias estandarizada o la diferencia de medias. Respecto al estudio experimental, varones y hembras adultos que habían sido diagnósticos con CAD fueron distribuidos de forma aleatoria en el grupo de entrenamiento guiado por la HRV (HRV-G = 11) o en el grupo de entrenamiento predefinido (PRED-G = 12). Todos los pacientes registraron diariamente su HRV en casa al despertar y entrenaron tres días a la semana durante seis semanas. Los pacientes incluidos en el HRV-G realizaron sesiones de HIIT en función de sus valores diarios de HRV, mientras que aquellos que fueron asignados al PRED-G siguieron un programa de entrenamiento previamente establecido. Antes y después de la intervención se realizaron valoraciones de los índices basados en la HR y el V̇O2 pico. En cada una de las valoraciones se registraron valores puntuales (un registro) de los índices vagales de la HRV en el dominio del tiempo (raíz cuadrada de la media del cuadrado de las diferencias entre intervalos R-R adyacentes [RMSSD]) y de la frecuencia (alta frecuencia [HF]), así como por el método de Poincaré plot (desviación estándar instantánea de la variabilidad del intervalo R-R latido a latido [SD1]). Además, los valores diarios de RMSSD registrados en casa durante una semana se promediaron para obtener el promedio semanal de RMSSD antes y después de la intervención. Las comparaciones entre los dos grupos se reportaron como la diferencia de los cambios medios o medianos con un intervalo de confianza al 95%. Además, en el caso de no encontrar diferencias entre ambos grupos, se estimó el efecto de la CR basada en el ejercicio físico, independientemente del grupo de entrenamiento, en los predictores de mortalidad. Resultados: La primera revisión sistemática con metaanálisis mostró un incremento del promedio semanal de RMSSD en atletas con F-OR. Sin embargo, no se encontraron cambios de los valores puntuales de los índices vagales de la HRV. Además, los resultados de los estudios incluidos mostraron un incremento de la HRR 1 min en atletas con F-OR. La segunda y tercera revisión sistemática con metaanálisis mostraron que la CR basada en el ejercicio físico mejora la HRR 1 min y el V̇O2 pico, respectivamente, en pacientes con CAD. Los resultados confirmaron que el HIIT es más efectivo que el MCT para mejorar el V̇O2 pico. Respecto al análisis de la heterogeneidad, el efecto del entrenamiento sobre la HRR 1 min fue mayor en los estudios que incluyeron pacientes más jóvenes. Por otro lado, el efecto del MCT sobre el V̇O2 pico fue mayor en los estudios en los que las sesiones de entrenamiento se llevaron a cabo en bicicleta, así como en los estudios que incluyeron pacientes con peor pronóstico (p. ej., mayor riesgo de sufrir un nuevo evento) o menor CRF al inicio del estudio. Por el contrario, el efecto de la CR basada en el ejercicio físico sobre los índices vagales de la HRV (i.e., RMSSD o HF) es más controvertido. Los resultados mostraron un incremento de RMSSD tras un periodo de entrenamiento. Sin embargo, no se encontraron cambios en HF y los resultados de los estudios incluidos fueron contradictorios (i.e., alta heterogeneidad). Además, las variables moderadoras analizadas no mostraron influencia en el efecto inducido por el ejercicio físico en HF. La cuarta revisión sistemática con metaanálisis mostró que, considerando factores metodológicos, el entrenamiento guiado por la HRV es más efectivo que el entrenamiento predefinido para la mejora de los índices vagales de la HRV (i.e., RMSSD o SD1) en personas sanas (i.e., sujetos sedentarios, físicamente activos y atletas entrenados en resistencia). Sin embargo, no se encontraron diferencias entre ambos métodos de prescripción del entrenamiento en la mejora del CRF. En la misma línea, el quinto estudio mostró que, considerando factores metodológicos, el entrenamiento guiado por la HRV incrementa los índices vagales de la HRV (i.e., promedio semanal de RMSSD) en mayor medida que el entrenamiento predefinido en pacientes con CAD. Independientemente del método de prescripción del entrenamiento utilizado, los resultados mostraron que la CR basada en el ejercicio físico mejora la HR de reposo y el V̇O2 pico, pero no la HRR 1 min, en pacientes con CAD.