Implicación del sistema inmunitario y avances en inmunoterapia en el tratamiento del cáncer colorrectal

Abstract

Justificación El cáncer colorrectal es uno de los más frecuentes y una importante causa de muerte a nivel mundial. Numerosos factores, tanto genéticos como ambientales, participan en la carcinogénesis y la progresión de estos tumores. El sistema inmune interviene en este proceso en un intento de restablecer la homeostasis del organismo. Esto ha favorecido el desarrollo de una nueva modalidad de tratamiento, la inmunoterapia, que se basa en la modificación de ciertas características del sistema inmune mediante el uso de fármacos, logrando así potenciar la respuesta inmune antitumoral. En los últimos años, la inmunoterapia ha presentado un auge en el campo de la oncología, con el desarrollo de nuevos fármacos que han resultado ser eficaces en el tratamiento de ciertos tumores, como el melanoma. Sin embargo, a día de hoy, continúa siendo una modalidad terapéutica muy limitada, aunque al mismo tiempo prometedora. Objetivo Este trabajo de fin de Grado tiene como objetivo revisar el papel del sistema inmunitario en el control del cáncer colorrectal, los fundamentos y el desarrollo de la inmunoterapia y los tratamientos disponibles en los últimos años. Hipótesis El sistema inmunitario ejerce un control inicial y avanzado de los tumores que afectan al colon y al recto. La inmunoterapia dirigida a los puntos de control inmunitario se muestra como una herramienta fundamental e imprescindible para el manejo futuro de los pacientes con cáncer colorrectal. Métodos Se ha realizado una revisión bibliográfica mediante una búsqueda sistemática en las bases de datos PubMed y Google Académico, así como en la biblioteca de la Universidad Miguel Hernández. Se seleccionaron artículos científicos publicados a partir de 2016. Resultados El sistema inmune tiene un papel esencial en el control del cáncer colorrectal, al mismo tiempo que favorece su progresión al ejercer sobre éste una presión selectiva que contribuye al desarrollo de mecanismos de evasión inmunitaria, entre los que destaca la modificación del sistema de puntos de control inmunitario. Pembrolizumab, Nivolumab e Ipilimumab son fármacos inhibidores de estos puntos de control que han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con inestabilidad microsatelital y defectos en los sistemas de reparación de los errores de apareamiento del ADN. La investigación en inmunoterapia va dirigida a identificar qué pacientes podrían beneficiarse de ésta y monitorizar su respuesta mediante el uso de biomarcadores, así como a ampliar el uso de estos tratamientos a otros tumores colorrectales, mediante la modificación de sus características y el desarrollo de nuevas terapias. Conclusiones - El sistema inmune tiene un doble papel en el cáncer colorrectal, participando en la eliminación del tumor, a la vez que selecciona positivamente a las poblaciones tumorales resistentes. Los tumores colorrectales cuentan con un microambiente en el que, las células inmunitarias, bajo la influencia de los mecanismos de evasión inmune desarrollados por el tumor, favorecen su progresión. - Los tumores colorrectales dMMR-MSI-H modifican la expresión de los puntos de control inmunitario e inhiben así la acción de los linfocitos T. - Los tratamientos de inmunoterapia actuales utilizan anticuerpos frente a PD-1 (Pembrolizumab y Nivolumab) y CTLA-4 (Ipilimumab) en pacientes con tumores dMMR-MSI-H. Pembrolizumab demostró ser superior a quimioterapia en estos pacientes (KEYNOTE-177), por lo que está aprobado su uso como tratamiento de primera línea en esos casos. Sin embargo, los inhibidores de los puntos de control no son eficaces en tumores colorrectales pMMR-MSI-L o pMMR/MSS. - Las nuevas investigaciones en inmunoterapia están enfocadas en la modificación de los tumores colorrectales pMMR-MSI-L o pMMR/MSS y el desarrollo de nuevos tratamientos para estos pacientes, así como en el estudio de biomarcadores.

Background Colorectal cancer is one of the most frequent cancers and an important cause of death worldwide. Numerous factors, both genetic and environmental, participate in the carcinogenesis and progression of these tumors. The immune system comes into play in this process in an attempt to restore the homeostasis of the organism. This fact has contributed to the development of immunotherapy, a new treatment modality that is based on the modification of certain characteristics of the immune system through the use of drugs, thus managing to enhance the antitumor immune response. In recent years, it has gained prominence in the field of oncology, with the development of new drugs that have proven to be effective in the treatment of certain tumors such as melanoma. However, up until now, it continues to be a very limited therapeutic modality, although at the same time promising. Objective This end-of-degree project aims to review the role of the immune system in the control of colorectal cancer, the bases of immunotherapy and the treatments available in this field in recent years. Hypothesis The immune system exerts initial and advanced control of tumors that affect the colon and rectum. Immunotherapy targeting immune checkpoints is shown to be a fundamental and essential tool for the future management of patients with colorectal cancer. Methods In this end-of-degree project, a bibliographic review has been carried out through a systematic search in the PubMed and Google Scholar databases, as well as in the library of the Miguel Hernández University. Scientific articles published from 2016 were selected. Results The immune system plays an essential role in the control of colorectal cancer, at the same time that it favors its progression by exerting a selective pressure on it that contributes to the development of immune evasion mechanisms, among which the modification of immune control points stands out. Pembrolizumab, Nivolumab and Ipilimumab are inhibitors of these checkpoints that have been shown to be effective in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer with microsatellite instability and defects in DNA mismatch repair systems. Immunotherapy research seeks to identify which patients could benefit from it and monitor their response through the use of biomarkers, as well as to extend the use of these treatments to other colorectal tumors, by modifying their characteristics and developing new therapies. Conclusions - The immune system has a dual role in colorectal cancer, participating in tumor elimination while positively selecting for resistant tumor populations. Colorectal tumors have a microenvironment, in which immune cells, under the influence of immune evasion mechanisms developed by the tumor, contribute to their progression. - MSI-H and dMMR colorectal cancer modifies the expression of immune checkpoints and thus inhibits the action of T lymphocytes. - Current immunotherapy treatments use antibodies against PD-1 (Pembrolizumab and Nivolumab) and CTLA-4 (Ipilimumab) in patients with dMMR-MSI-H tumors. Pembrolizumab was shown to be superior to chemotherapy in these patients (KEYNOTE-177), thus approving its use as first-line treatment in these cases. However, checkpoint inhibitors are not effective in pMMR-MSI-L or pMMR/MSS colorectal cancer. - New research in immunotherapy is focused on the modification of pMMR-MSI-L or pMMR/MSS colorectal tumors and the development of new treatments for these patients, as well as on the study of biomarkers