Progresos en la síntesis de (S)-clopidogrel

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares ocasionan lesiones en el endotelio vascular dando lugar a consecuencias graves como la inducción de la agregación plaquetaria. La terapía antiplaquetaria con inhibidores de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) e inhibidores selectivos de la unión de adenosindifosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 han reducido considerablemente la mortalidad asociada a estas enfermedades. Clopidogrel es uno de los inhibidores más importantes del receptor P2Y12. Solo tiene actividad en uno de sus enantiómeros, concretamente en el S-(+)-clopidogrel, hecho que ha impulsado el desarrollo de procesos de síntesis enantioselectivos. El análisis retrosintético es una herramienta que permite llegar hasta los sustratos adecuados para desarrollar nuevos procesos de síntesis. Los criterios utilizados para la selección del proceso de síntesis más interesante son el número de pasos de reacción y rendimiento global, el precio de los sustratos y reactivos y su la toxicidad. La síntesis original desarrollada por Sanofi sufría la gran desventaja de aportar un rendimiento químico muy deficiente, lo que llevó a que se propusieran alternativas que aumentaron el rendimiento químico y la ratio enantiomérica del principio activo. A priori, el proceso de síntesis de bisulfato de S-(+)-clopidogrel a través de α-bromonitrilo es el más interesante para ser desarrollado a nivel industrial, ya que la síntesis que usa (2R)-1-oxo-1- pirrolidinilpropano-2-ol como auxiliar quiral tiene un precio prohibitivo, mientras que el proceso a través de la reacción enantioselectiva de Strecker aporta una ratio enantiomérica muy deficiente, que hace que el proceso de síntesis pierda gran parte de su interés a nivel industrial.