Nivel de fármaco, anticuerpos antifármaco y actividad clínica en pacientes con espondiloartritis en tratamiento con adalimumab

Abstract

Los fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) están indicados en las espondiloartritis (EspA) axiales que han fallado al tratamiento convencional con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Sin embargo, un elevado porcentaje de pacientes no responden al tratamiento y en algunos pacientes esto puede deberse a la producción de anticuerpos antifármaco (AAF) y a la disminución de los niveles séricos de fármaco. Objetivo: Establecer la relación entre los niveles séricos de adalimumab (ADL) y de AAF con los índices de actividad de la enfermedad en los pacientes con EspA axial. Métodos: estudio observacional descriptivo transversal en pacientes con EspA axial, según los criterios ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) de 2009, atendidos en consultas externas de reumatología del Hospital Marina Baixa, que reciben tratamiento con ADL. En todos los pacientes se recogieron datos demográficos, índice de masa corporal (IMC), fecha de diagnóstico de EspA, datos de laboratorio (incluyendo HLAB27, velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR)), tratamiento previo para la EspA, tanto con fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos (FAMEcs) como biológicos (FAMEb), razones de interrupción y duración del tratamiento con ADL. La actividad de la EspA se evaluó a través de los índices BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) y PGA (Patient Global Assessment), y la capacidad funcional se evaluó a través del índice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). Se extrajo suero a todos los pacientes justo antes de la siguiente dosis de fármaco y se analizó mediante el kit comercial ELISA Promonitor®, (Proteomika, Progénica, Griffols, Derio, Vizcaya) por un analista que desconocía los datos clínicos. Se realizó un estudio estadístico descriptivo y se analizaron las diferencias utilizando la T-Student en variables paramétricas y el método de Kruskal-Wallis o U-Mann Whitney en las no paramétricas. Se dividió a los pacientes por terciles según el nivel de ADL para observar el comportamiento de las diferentes variables. Para analizar el efecto de las variables confusoras se realizaron modelos lineales multivariantes utilizando ASDAS-PCR, ASDAS-VSG y BASDAI como variables dependientes. Se obtuvo una curva ROC (Receiver Operating Characteristic) obteniendo un valor de corte óptimo de niveles de ADL, para discriminar entre los pacientes con baja actividad de la enfermedad y los que tienen una actividad moderada o alta según los índices BASDAI o ASDAS. Resultados: Hasta enero de 2016 se incluyeron 51 pacientes, de los que 24 son mujeres (47,1%), con una edad media de 46,9 años (rango: 18-68). El HLAB27 fue positivo en 42 pacientes (82,4%). El tiempo medio de evolución de la enfermedad fue de 122,9 meses (rango: 2-408) y el tiempo medio del tratamiento con ADL fue de 17,8 meses (rango: 69-1). En 36 pacientes (70,6%) ADL fue el 1er FAMEb y 11 (21,6%) estaban en tratamiento concomitante con FAMEcs, principalmente metotrexato (15,7%) y sulfasalacina (5,9%). Las medias (DE) de los índices de actividad fueron: BASDAI 4,0 (2,3); ASDAS-PCR 2,1 (1,1) y ASDAS-VSG 2,1 (1,0). Se detectaron AAF positivos (>3,5 UA/ml) en 14 pacientes (27,5%), ninguno de los cuales estaba recibiendo FAMEcs. Se detectaron niveles normales de ADL (>3 mg/L) en 36 pacientes (70,6%), en ninguno de estos se detectaron AAF. Se detectaron niveles infra terapéuticos de ADL (<3 mg/L) en 15 pacientes (29,4%), de los cuales 14 mostraron AAF (93%). Los pacientes con AAF tuvieron significativamente mayor actividad clínica, según los índices BASDAI, ASDAS-PCR, ASDAS-VSG y PGA. Además, estos pacientes con AAF tuvieron mayor discapacidad física según el índice BASFI, mayores niveles de VSG y PCR, mayor edad, mayor IMC y mayor tiempo de evolución de la enfermedad. EL nivel medio de ADL (mg/L) fue significativamente mayor en pacientes con baja actividad/remisión clínica según BASDAI <4: 8,9 (4,1) vs 4,7 (5,4) (p<0,01); ASDAS-PCR <2,1: 10,1 (4,8) vs 3,7 (4,9) (p<0,001) y ASDAS-VSG <2,1: 10,5 (3,2) vs 4,9 (6,1) (p<0,001). También se observó en estos pacientes menor nivel de AAF, menor índice BASFI y menor IMC. Los pacientes que se encontraban en el primer tercil de nivel de ADL (<4 mg/L) mostraron mayor nivel medio de AAF y una puntuación media mayor en los índices BASDAI, ASDAS-PCR y ASDAS-VSG, así como mayor media de edad y de IMC. Tras ajustar por sexo, edad, IMC, uso previo de FAMEb y uso de FAMEcs concomitante, en los modelos multivariantes, se mantuvo la relación negativa entre el nivel de ADL y la actividad de la enfermedad según ASDAS-PCR, ASDAS-VSG y BASDAI. Los puntos de corte obtenidos en las curvas ROC según los índices de actividad fueron: ASDAS-PCR (< 2,1) 4,6 mg/l (AUC 81,2%; 95% CI 67,5–94,9; p < 0,001); ASDAS-VSG (< 2,1) 7,7 mg/l (AUC 82,4%; 95% CI 69,3–95,5; p < 0,001); BASDAI (< 4) 6,4 mg/l (AUC 73,5%; 95% CI 58,6–88,3; p < 0,01). Conclusiones: En pacientes con EspA axial en tratamiento con ADL la presencia de AAF se asocia con menores niveles séricos de ADL. Los pacientes con EspA en tratamiento con ADL en remisión o baja actividad clínica según los índices BASDAI y ASDAS presentan mayores niveles séricos de ADL y menor nivel de AAF. Asegurar un nivel sérico de ADL por encima de 4,6 mg/L es recomendable para no comprometer la eficacia del fármaco.