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Análisis del sesgo de género en la sobreutilización (recomendaciones de "no hacer") en atención primaria

2026-03-18T02:08:10Z

Título : Análisis del sesgo de género en la sobreutilización (recomendaciones de "no hacer") en atención primaria Autor : Sánchez García, Alicia Resumen : La sobreutilización, definida como la prestación de servicios sanitarios sin evidencia suficiente o con un balance riesgo-beneficio desfavorable, se ha vinculado con eventos adversos y un uso ineficiente de los recursos de salud. Para abordar esta problemática, se han desarrollado iniciativas como las recomendaciones de "No Hacer", que buscan identificar y reducir prácticas de bajo valor (PBV). Sin embargo, la aplicación de estas recomendaciones no siempre es uniforme, y existen factores estructurales y culturales que pueden influir en la toma de decisiones clínicas. Entre estos factores, se encuentra el sesgo de género en la atención sanitaria, que afecta la forma en que se diagnostican y tratan las enfermedades en hombres y mujeres. Estudios previos han evidenciado que las mujeres reciben con mayor frecuencia tratamientos innecesarios y experimentan más eventos adversos asociados a la sobreutilización, lo que sugiere la existencia de diferencias no justificadas por razones clínicas. Pese a ello, la mayoría de los estudios sobre sobreutilización han abordado el problema sin considerar la variable sexo y la categoría de análisis género, lo que deja un vacío en la comprensión de la sobreutilización y el sesgo de género. La presente tesis doctoral busca analizar la sobreutilización en atención primaria desde una perspectiva de género, identificando las prácticas de bajo valor más frecuentes, evaluando su distribución según el sexo del paciente y proponiendo estrategias para reducir su impacto, con el objetivo de mejorar la equidad y la seguridad en la atención sanitaria. En esta tesis doctoral se incluyen dos estudios ya publicados. El primer estudio utilizó la técnica Delphi para identificar PBV presentes en atención primaria y con potencial de causar daño al paciente y estar afectadas por el sesgo de género. El segundo estudio, de diseño transversal retrospectivo, analizó historias clínicas electrónicas de pacientes en España, comparando la prevalencia de PBV entre hombres y mujeres. Además, se empleó la técnica de grupo nominal para desarrollar recomendaciones dirigidas a reducir la sobreutilización considerando la perspectiva de género. Los resultados indican que la sobreutilización es un fenómeno todavía frecuente en atención primaria y que el género influye en la probabilidad de recibir ciertas intervenciones de bajo valor. Se ha encontrado que las mujeres son más propensas a recibir tratamientos innecesarios y a experimentar eventos adversos asociados a estas prácticas. Las recomendaciones derivadas de esta investigación enfatizan la necesidad de integrar la perspectiva de género en las guías clínicas, mejorar la formación de los profesionales en la identificación de PBV y promover estrategias de desprescripción basadas en la evidencia. Asimismo, se destaca la importancia de desarrollar herramientas digitales y campañas de sensibilización para reducir el sesgo de género en la atención sanitaria. Este trabajo contribuye a la literatura científica sobre sobreutilización y equidad en salud, proporcionando evidencia empírica sobre la necesidad de adaptar las estrategias de reducción de PBV para abordar las desigualdades de género en el ámbito sanitario.; Overuse, defined as the provision of healthcare services without sufficient evidence or with an negative risk-benefit balance, has been linked to adverse events and inefficient use of healthcare resources. To address this issue, initiatives such as the "Do Not Do" recommendations have been developed to identify and reduce low-value practices (LVPs). However, the implementation of these recommendations is not always consistent, as structural and cultural factors can influence clinical decision-making. Among these factors, gender bias in healthcare plays a significant role in how diseases are diagnosed and treated in men and women. Previous studies have shown that women are more frequently subjected to unnecessary treatments and experience a higher incidence of adverse events related to overuse, suggesting differences that are not justified by clinical reasons. Nevertheless, most research on overuse has addressed the issue without considering sex as a variable or gender as an analytical category, leaving a gap in the understanding of overuse and gender bias. This doctoral thesis aims to analyze overuse in primary care from a gender perspective by identifying the most frequent low-value practices, assessing their distribution by patient sex, and proposing strategies to mitigate their impact, with the goal of improving equity and patient safety in healthcare. This doctoral thesis includes two published studies. The first study used the Delphi technique to identify LVPs in primary care that have the potential to harm patients and be affected by gender bias. The second study, a retrospective cross-sectional analysis, examined electronic health records of patients in Spain, comparing the prevalence of LVPs between men and women. In addition, the nominal group technique was used to develop recommendations aimed at reducing overuse while incorporating a gender perspective. The results indicate that overuse remains a frequent issue in primary care and that gender influences the likelihood of receiving certain low-value interventions. Findings show that women are more likely to receive unnecessary treatments and to experience adverse events associated with these practices. The recommendations derived from this research highlight the need to integrate a gender perspective into clinical guidelines, enhance professional training in the identification of LVPs, and promote evidence-based deprescription strategies. Additionally, the study underscores the importance of developing digital tools and awareness campaigns to reduce gender bias in healthcare. This work contributes to the scientific literature on overuse and health equity by providing empirical evidence on the need to adapt LVP reduction strategies to address gender disparities in healthcare.

Economic Evaluation of Peer Support Programs: Addressing the Second Victim Phenomenon in the German Healthcare System

2026-03-17T02:08:38Z

Título : Economic Evaluation of Peer Support Programs: Addressing the Second Victim Phenomenon in the German Healthcare System Autor : Roesner, Hannah Resumen : Healthcare systems worldwide, including Germany’s, face critical workforce challenges, such as high rates of burnout, absenteeism, and turnover among medical and nursing staff. A key contributor to these issues is the Second Victim Phenomenon (SVP), in which healthcare workers (HCWs) are negatively impacted by adverse patient events, unintentional medical errors, or patient harm. SVP has been associated with reduced job performance, increased sick leave, and higher rates of staff turnover, resulting in substantial financial burdens on healthcare institutions. While peer support programs (PSPs) have been shown to mitigate the negative effects of SVP, their economic impact has not been thoroughly examined. Understanding the financial impact of PSPs is essential for designing strategies that improve workforce retention and support the long-term sustainability of healthcare systems. This doctoral thesis aims to assess the financial implications of PSPs in mitigating the effects of the SVP on HCWs with a focus on reducing absenteeism and improving staff retention. To achieve this objective, two correlational studies were conducted to evaluate the economic impact of PSPs within the German healthcare system. Both studies used a conservative approach and employed economic evaluation methods to quantify the financial burden of SVP and the potential cost savings associated with PSP implementation. In Study I, a Markov model was utilized to compare cost scenarios with and without PSPs over a one-year period in a German scenario hospital with 1,000 employees. Direct costs, including absenteeism and staff turnover, were analyzed. Study II broadened the scope and assessed the national economic implications of PSPs by employing a comprehensive methodological approach and using data from the SeViD studies, which examined the prevalence and time of recovery of SVP among German physicians and nurses. Economic impact assessments were conducted to estimate the potential cost savings associated with implementing a PSP. The results of both studies highlight the significant financial benefits of implementing PSPs to mitigate SVP among HCWs in Germany. At the hospital level, PSPs have been shown to decrease expenses associated with absenteeism and staff turnover, resulting in average cost saving of €6,672 per HCW and total annual savings of approximately €6.67 million in the hospital scenario. Staff turnover decreased from 14.3% to 5.8% and absenteeism declined moderately with sick days decreasing from 6,766 to 6,141 annually. On a national level, absenteeism and staff replacement costs amount to €1.56 billion annually for physicians and €1.87 billion for nurses. Implementing a nationwide PSP could significantly reduce these expenses by lowering absenteeism and staff turnover, with projected savings of €1.55 billion per year for the healthcare sector. This doctoral thesis fills a critical gap in the literature by quantifying the economic burden of SVP and assessing the cost-effectiveness of PSPs in Germany. The economic analyses conducted in this thesis provide compelling evidence that structured peer support initiatives yield significant financial benefits. Beyond substantial cost savings, PSPs play a vital role in strengthening the healthcare workforce by fostering a supportive environment that enhances staff well-being, patient safety, and institutional stability. The findings of this thesis highlight the need for nationwide PSP implementation and greater awareness of SVP’s impact on HCWs and institutions. Investing in HCWs well-being not only improves workforce retention but also helps hospitals balance financial sustainability with high-quality patient care, ultimately contributing to a more resilient healthcare system.; Los sistemas de salud en todo el mundo, incluida Alemania, enfrentan importantes desafíos con respecto a la fuerza laboral, como altas tasas de agotamiento, ausentismo y rotación de personal entre el personal médico y de enfermería. Uno de los factores clave es el Fenómeno de la Segunda Víctima (FSV), por el que los trabajadores de la salud (TS) se ven negativamente afectados por eventos adversos en pacientes, errores médicos involuntarios o curso inesperado de los pacientes. El FSV se ha asociado con una disminución en el rendimiento laboral, un aumento en las bajas por enfermedad y mayores tasas de rotación de personal, lo que genera cargas financieras evitables para las instituciones sanitarias. Aunque los programas de apoyo entre pares (PAP) han demostrado mitigar los efectos negativos del FSV, su impacto económico no ha sido examinado en profundidad. Comprender la repercusión financiera de los PAP es esencial para diseñar estrategias que mejoren la retención del personal y respalden la sostenibilidad a largo plazo de los sistemas de salud. Esta tesis doctoral tiene como objetivo evaluar las implicaciones financieras de los PAP a la hora de mitigar los efectos del FSV en los TS, con un enfoque en la reducción del absentismo y la mejora de la retención del personal. Para lograr este objetivo, se llevaron a cabo dos estudios que evaluaron el impacto económico de los PAP en el sistema de salud en Alemania. Ambos estudios adoptaron un enfoque conservador y emplearon métodos de evaluación económica para cuantificar la carga financiera del FSV y los posibles ahorros de costos asociados con la implementación de los PAP. En el Estudio I, se utilizó un modelo de Markov para comparar escenarios de costos con y sin PAP durante un período de un año en un hospital alemán con 1,000 empleados. Se analizaron los costos directos, incluidos el absentismo y la rotación de personal. El Estudio II amplió el alcance y evaluó las implicaciones económicas a nivel nacional de los PAP mediante un enfoque metodológico integral y utilizando datos de los estudios SeViD, que examinaron la prevalencia y duración del FSV entre médicos y enfermeros en Alemania. Se realizaron evaluaciones del impacto económico para estimar los posibles ahorros de costos derivados de la implementación de un PAP. Los resultados de ambos estudios destacaron los importantes beneficios financieros de la implementación de los PAP para mitigar el FSV entre los TS en Alemania. A nivel hospitalario, se ha demostrado que los PAP reducen los gastos asociados con el absentismo y la rotación de personal, generando un ahorro promedio de 6,672 € por TS, lo que equivale a un ahorro anual total de aproximadamente 6.67 millones de euros en el hospital analizado. La rotación de personal disminuyó del 14.3% al 5.8%, y el absentismo se redujo moderadamente, con una disminución de días de baja por enfermedad de 6,766 a 6,141 anualmente. A nivel nacional, los costos del absentismo y la sustitución de personal ascienden a 1.56 mil millones de euros anuales para médicos y 1.87 mil millones de euros para enfermería. La implementación de un PAP a nivel nacional podría reducir significativamente estos gastos al disminuir el absentismo y la rotación de personal, con un ahorro proyectado de 1.55 mil millones de euros anuales para el sector de la salud. Esta tesis doctoral reduce una brecha crítica en la literatura al cuantificar la carga económica del FSV y evaluar la rentabilidad de los PAP en Alemania. El análisis económico realizado en esta investigación proporciona evidencia contundente de que las iniciativas estructuradas de apoyo entre pares generan beneficios financieros significativos. Más allá de los ahorros sustanciales en costos, los PAP desempeñan un papel fundamental en el fortalecimiento de la fuerza laboral en el ámbito sanitario, fomentando un entorno de apoyo que mejora el bienestar del personal, la seguridad del paciente y la estabilidad institucional. Los hallazgos de esta tesis subrayan la necesidad de implementar PAP a nivel nacional y de generar una mayor concienciación sobre el impacto del FSV en los TS y en las instituciones. Invertir en el bienestar de los TS no solo mejora la retención del personal, sino que también ayuda a los hospitales a equilibrar la sostenibilidad financiera con una atención de alta calidad para los pacientes, contribuyendo en última instancia a un sistema de salud más resiliente.

Microenvironmental Snail1 drives melanoma progression

2026-03-14T02:13:28Z

Título : Microenvironmental Snail1 drives melanoma progression Autor : Arumí Planas, Marta Resumen : Melanoma is an aggressive form of skin cancer, primarily due to its high metastatic abilities and resistance to existing therapeutic strategies. The behaviour and progression of melanoma are significantly influenced by its highly heterogeneous tumour microenvironment (TME). This TME not only provides a scaffold but also acts as an active participant in cancer progression. Snail1 is a transcription factor responsible for inducing the epithelial to mesenchymal transition, a vital process during embryonic development that is reactivated in pathological conditions, including cancer and fibrosis. Snail1 plays a critical role in carcinoma progression, promoting invasion and metastasis when expressed in epithelial cells but also in cells from the stroma. Nonetheless, the specific contribution of Snail1 to non-epithelial malignancies, such as melanoma, remained to be clarified. In this study, we have uncovered a novel regulatory function of Snail1 within the melanoma microenvironment. We have shown that Snail1 expression is reactivated in the melanoma stroma, predominantly in fibroblasts. We have used BRAF-driven melanomas generated in mice engineered to conditionally deplete Snail1 in the stroma and, systemic Snail1 targeting to show that stromal Snail1 blockade significantly attenuates melanoma growth, reduces lung metastatic burden, and extends mice survival. Transcriptomic analysis of melanoma-associated fibroblasts, analyses of tumour samples and fibroblasts in culture, indicate that stromal Snail1 regulates FAP expression and promotes melanoma progression by fostering an immunosuppressive environment, thus attenuating anti-tumour immune responses. These findings unveil a novel role of stromal Snail1 in melanoma biology and support its potential as a therapeutic target, which could enhance the efficacy of existing treatments. This research also emphasizes the need to further investigate the components of the TME to improve melanoma treatments. / El melanoma es una forma muy agresiva de cáncer de piel, principalmente debido a sus altas capacidades metastásicas y su resistencia a las estrategias terapéuticas existentes. El comportamiento y la progresión del melanoma están significativamente influenciados por su microambiente tumoral que es muy heterogéneo. El microambiente tumoral no solo proporciona un soporte a los tumores, sino que también actúa como un regulador en la progresión del cáncer. Snail1 es un factor de transcripción responsable de inducir la transición epitelio-mesenquimal, un proceso vital durante el desarrollo embrionario que se reactiva en condiciones patológicas, incluyendo cáncer y fibrosis. Snail1 juega un papel fundamental en la progresión de los carcinomas, promoviendo la invasión y metástasis no solo cuando se expresa en células epiteliales, sino también en las células del estroma. No obstante, la contribución específica de Snail1 a las neoplasias no epiteliales, como el melanoma, no está bien caracterizada. En este estudio, hemos descubierto una nueva función reguladora de Snail1 dentro del microambiente del melanoma. Hemos demostrado que la expresión de Snail1 se reactiva en el estroma del melanoma, predominantemente en los fibroblastos. Para ello, hemos generado modelos de melanoma en ratones que permiten eliminar condicionalmente la expresión de Snail1 en el estroma. Además, hemos utilizado estrategias de inhibición sistémica de Snail1 para demostrar que el bloqueo de Snail1 en el estroma atenúa el crecimiento del melanoma, reduce la carga metastásica pulmonar y extiende la supervivencia de los ratones. Mecanísticamente, mostramos que la expresión de Snail1 en el estroma regula la expresión de FAP y promueve la progresión del melanoma al fomentar un entorno inmunosupresor, atenuando así las respuestas inmunitarias antitumorales. Estos hallazgos revelan una nueva función de Snail1 en el microambiente tumoral y en la biología del melanoma y respaldan su potencial como objetivo terapéutico, lo cual podría mejorar la eficacia de los tratamientos existentes. Además, este trabajo respalda la necesidad de profundizar en el estudio de los componentes del microambiente tumoral para mejorar las estrategias terapéuticas contra el melanoma.

Recuperación rápida postoperatoria ("vía rápida") aplicada a pacientes sometidos a trasplante hepático

2026-03-14T02:13:25Z

Título : Recuperación rápida postoperatoria ("vía rápida") aplicada a pacientes sometidos a trasplante hepático Autor : Rodríguez Laiz, Gonzalo Patricio Resumen : Desde la puesta en marcha en nuestro hospital de la Unidad de Trasplante Hepático (TH), hemos venido utilizando un novedoso modelo integral de recuperación rápida que se ha aplicado a todos los pacientes sometidos a este procedimiento. Esto requirió un proceso de preparación por parte de todos los servicios implicados, con una planificación coordinada por el comité de trasplante, que nos permitió poder empezar a trasplantar utilizando dicho modelo desde el primer paciente, que pudo ser dado de alta al 4º día postoperatorio. Si bien ninguna de las actuaciones o técnicas empleadas constituyen una novedad, es su uso combinado en un programa de TH lo que hace de nuestra metodología algo único. El propósito de esta tesis es demostrar que nuestro protocolo puede ser aplicado a cualquier paciente sometido a TH, independientemente de su estado en el momento de la intervención quirúrgica, sin menoscabo en la calidad asistencial ni en la seguridad del paciente. Nuestro objetivo fundamental era demostrar la hipótesis de que todos los pacientes que se someten a trasplante hepático pueden ser incluidos y tratados de acuerdo a los protocolos de recuperación rápida, independientemente de los factores o criterios que comúnmente son usados para determinar su gravedad. Los protocolos de recuperación rápida en cirugía son relativamente recientes. Sus inicios se remontan al año 1992 con la publicación de un estudio realizado en Oxford en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. El objetivo inicial era abaratar costes, sin menoscabo en la calidad asistencial, minimizando el tiempo que estos pacientes pasaban en la unidad de cuidados intensivos. El término [vía rápida] asociado a cirugía aparece por primera vez en un artículo publicado por la unidad de cirugía cardiaca del Hospital Royal Brompton de Londres en el que definen los criterios para su aplicación en pacientes quirúrgicos cardiacos. Susan Mandell publicó el primer artículo sobre extubación precoz después de trasplante hepático basándose en la experiencia acumulada en dos hospitales de Denver y San Francisco, EE.UU. A este estudio le siguió otro de la clínica Mayo en Rochester, MN, en el que se asocian por primera vez los términos [vía rápida] y [TH]. La Universidad de Pisa realizó un estudio prospectivo de 5 años entre 1999 y 2004 para demostrar la factibilidad de la extubación precoz basándose exclusivamente en criterios universales de extubación y no en la condición o el estado clínico del paciente en el momento del trasplante, consiguiendo la extubación inmediata al terminar el trasplante en el 58,5% de los pacientes (aunque el porcentaje fue del 82,5% en el último año del estudio). Sin embargo, a pesar de este empuje inicial, poco o nada se progresó en la implantación de protocolos que permitiesen una pronta recuperación y alta precoz en TH. Un estudio de la clínica Mayo en Florida proponía enviar pacientes a planta de cirugía sin necesidad de pasar por la UCI, si bien en planta contaban con monitorización constante de ECG, oximetría, tensión arterial y pulso, y una enfermera dedicada en exclusiva al paciente, lo que para nosotros es una unidad de cuidados intensivos. La sociedad ERAS (acrónimo en inglés de recuperación mejorada tras cirugía) fue creada en la primera década del siglo XXI, teniendo como misión la mejora de los protocolos de recuperación postoperatoria. Aun así, ninguna de sus secciones está enfocada al trasplante. Sólo recientemente empiezan a aparecer artículos que inciden en la importancia de la recuperación precoz tras la cirugía del TH. En un número monográfico dedicado a la actualización de la anestesia del trasplante de órganos abdominales, editado conjuntamente por SATA (Sociedad para el Avance de la Anestesia del Trasplante) y la revista Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, publicado en junio de 2018, Gianni Biancofiore explora las posibles razones por las que estos protocolos están tardando en extenderse y existe aún resistencia por parte de los profesionales dedicados al trasplante para implementarlos. Raffaele Brustia realizó un estudio piloto en un hospital de París para demostrar la viabilidad de protocolos de vía rápida en trasplante hepático, llegando a disminuir la estancia hospitalaria de 18 a 9 días. Para nuestro estudio hemos incluido a todos los pacientes que se iban a someter a TH en nuestro hospital en los primeros diez años de actividad (desde septiembre de 2012 a septiembre de 2022). Se han incluido todas las variables del pre y peri-trasplante que podrían tener un impacto en el alta hospitalaria y la tasa de reingresos y mortalidad. Se analizó la relación entre las diferentes variable y grupos con la estancia hospitalaria, tasa de reingresos, motivo del reingreso, mortalidad y otros eventos relacionados con el trasplante. Los resultados corroboran que nuestro protocolo integral de recuperación rápida puede aplicarse a todos los candidatos a TH, independientemente de los criterios que normalmente se utilizan para estratificar la gravedad de estos pacientes.

Evaluación del efecto antinociceptivo producido por un inhibidor de la recaptación de la anandamida y la morfina administrados por vía intradural en un modelo de dolor postincisional en ratas

2026-03-14T02:13:31Z

Título : Evaluación del efecto antinociceptivo producido por un inhibidor de la recaptación de la anandamida y la morfina administrados por vía intradural en un modelo de dolor postincisional en ratas Autor : Carrascosa Fernández, Antonio José Resumen : Esta tesis evalúa el efecto antinociceptivo producido por la combinación de UCM707, un inhibidor de la recaptación de la AEA, y la morfina administrados por vía intradural (IT) en un modelo experimental de dolor postoperatorio (DPO). Para ello emplea un modelo de dolor postincisional en ratas administrando dosis subefectivas de los 2 compuestos previamente determinadas mediante un test de placa caliente. La evaluación de la nocicepción se realizó mediante pruebas conductuales tras administración de la solución a estudio y antagonistas específicos encaminados a investigar los mecanismos moleculares subyacentes. Se emplearon técnicas de autorradiografía de unión de [35S]GTPS estimulada por WIN-55,940 y DAMGO en diferentes regiones del SNC y se analizó la expresión génica de diferentes receptores involucrados en la modulación del dolor (receptor Opioide Mu 1-Oprm1-, receptor cannabinoide tipo 1- Cnr1-, receptor cannabinoide tipo 2- Cnr2- y receptor de potencial transitorio vaniloide 1 -TRPV1-). La coadministración IT de dosis subefectivas de morfina (1 g) y UCM707 (75 g) induce un efecto antinociceptivo robusto y prolongado para el alivio del dolor postincisional en ratas. Este efecto es comparable al producido por una dosis efectiva de morfina (5 g), con un pico máximo de analgesia a los 30 minutos y una reducción progresiva de la antinocicepción que desaparece a las 4 horas. La combinación de la solución IT incrementa la expresión de los receptores Cnr1, Cnr2 y TRPV1 en la médula espinal sin cambios en la expresión del receptor Oprm1. El uso de antagonistas específicos demuestra que la antinocicepción inducida por la combinación depende del receptor -opioide (µ-OR) y del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1r) en las fases iniciales del DPO, mientras que el receptor cannabinoide tipo 1 (CB2r) y el receptor de potencial transitorio vaniloide 1 (TRPV1) son más relevantes en etapas tardías. Esto subraya la importancia de la temporalidad en la activación de diferentes receptores y su impacto en la eficacia antinociceptiva. Observaciones adicionales son: 1) CB1r ejerce una acción nociceptiva el cuarto día postoperatorio. 2) El receptor TRPV1 está implicado tanto el primer como el cuarto día postoperatorio. En conclusión, esta tesis proporciona evidencia que la modulación del SEC mediante UCM707 potencia la analgesia de la morfina IT. Ello permite reducir su dosis y minimizar los efectos secundarios asociados al uso de opioides. Estos hallazgos abren nuevas perspectivas para el manejo multimodal del DPO y destacan la necesidad de estudios clínicos para validar esta estrategia en humanos, así como su posible aplicación en otros tipos de dolor. / This thesis evaluates the antinociceptive effect produced by the combination of UCM707, an EAA reuptake inhibitor, and morphine administered intrathecally (IT) in an experimental model of postoperative pain (POP). For this purpose, a postincisional pain model is used in rats by administering sub-effective doses of the 2 compounds previously determined by means of a hot plate test. The evaluation of nociception was performed by means of behavioral tests after administration of the solution under study and specific antagonists aimed at investigating the underlying molecular mechanisms. WIN-55,940- and DAMGO-stimulated [35S]GTPγS binding autoradiography techniques were used in different CNS regions and the gene expression of different receptors involved in pain modulation (Opioid Mu 1-Oprm1-, cannabinoid receptor type 1- Cnr1-, cannabinoid receptor type 2- Cnr2- and transient receptor potential vanilloid 1 -TRPV1-) was analyzed. IT coadministration of sub-effective doses of morphine (1 μg) and UCM707 (75 μg) induced a robust and prolonged antinociceptive effect for postincisional pain relief in rats. This effect is comparable to that produced by an effective dose of morphine (5 μg), with a maximum peak of analgesia at 30 minutes and a progressive reduction of antinociception that disappears at 4 hours. The combination of IT solution increases the expression of Cnr1, Cnr2 and TRPV1 receptors in the spinal cord without changes in the expression of the Oprm1 receptor. The use of specific antagonists demonstrates that the combination-induced antinociception depends on the μ-opioid receptor (μ-OR) and the cannabinoid receptor type 1 (CB1r) in the early stages of OPD, whereas the cannabinoid receptor type 1 (CB2r) and the transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) are more relevant in late stages. This underlines the importance of temporality in the activation of different receptors and its impact on antinociceptive efficacy. Additional observations are: 1) CB1r exerts a nociceptive action on postoperative day 4. 2) The TRPV1 receptor is involved on both the first and fourth postoperative day. In conclusion, this thesis provides evidence that modulation of SEC by UCM707 potentiates IT morphine analgesia. This allows reducing its dose and minimizing the side effects associated with opioid use. These findings open new perspectives for the multimodal management of OPD and highlight the need for clinical studies to validate this strategy in humans, as well as its possible application in other types of pain.

Omics profiling of cortical progenitor cells in evolution and cancer

2026-03-17T08:21:29Z

Título : Omics profiling of cortical progenitor cells in evolution and cancer Autor : Soler Ortuño, Rafael Resumen : The evolution of cortical neurogenesis has been fundamental to the development of the complex mammalian brain. Disruptions in these processes underlie various neurodevelopmental disorders and cancers, such as embryonal tumors with multilayered rosettes (ETMRs). This thesis integrates comparative transcriptomics, epigenomics, and single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) to investigate the molecular and cellular mechanisms governing cortical neurogenesis and its pathological dysregulation in ETMRs. The first part of this work explores the evolutionary mechanisms of cortical neurogenesis in amniotes by comparing transcriptomic and epigenomic profiles of apical radial glial cells (aRGCs) between mice, chicks, and snakes. We researched key regulators, such as Sall1, miR-3607, Cux2, Robo1/2 or Dll1, that govern neurogenic modes and cortical folding, shedding light on the conserved and divergent pathways that shaped cortical evolution. In the second part, the existence of membrane-bound transcription factors (MTFs) in mammals is investigated. Hundreds of potential MTFs were identified, many localizing to the nucleus and suggesting roles in regulating gene expression during neurogenesis and cancer. Among these, Robo1 was identified as a candidate MTF, predicted to possess transcriptional regulatory potential. These findings reveal a previously underexplored regulatory layer and its potential implications for cortical development and tumor biology. The third part evaluates the Rx-Cre-DicerF/F (Rx-Dicer1) mutant mouse as a preclinical model for ETMR and demonstrates that it is superior to the previously established GBS model. Transcriptomic profiling at embryonic stages E11.5 and E17.5 shows that Rx-Dicer1 mutants not only recapitulate key histological and molecular features of ETMRs but also share a greater proportion of ETMR signature genes, such as LIN28A/B, PRTG, and IGF2BPs. Dysregulation of pathways like PI3K/AKT/mTOR further highlights its relevance. scRNA-seq identifies tumor-specific populations of neuroepithelial-like cells and their loss of aRGC identity. RNA velocity and transcriptional trajectory analyses reveal a disrupted differentiation process, with neuroepithelial-like cells becoming overproliferative and contributing to rosette formation. Together, this research uncovers the evolutionary and pathological mechanisms driving cortical neurogenesis and its dysregulation in ETMRs. The findings establish the Rx-Dicer1 mutant mouse as a more faithful model for ETMR than GBS and provide insights into potential therapeutic targets, such as LIN28A/B, PRTG and PI3K/AKT/mTOR signaling, for treating aggressive brain tumors. By bridging evolutionary biology and cancer research, this thesis advances our understanding of neurogenesis and its role in health and disease. / La evolución de la neurogénesis cortical ha sido fundamental para el desarrollo del complejo cerebro de los mamíferos. Las alteraciones en estos procesos están en la base de varios trastornos del neurodesarrollo y cánceres, como los tumores embrionarios con rosetas multilaminares (ETMRs). Esta tesis integra transcriptómica comparativa, epigenómica y secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq) para investigar los mecanismos moleculares y celulares que regulan la neurogénesis cortical y su desregulación patológica en los ETMRs. La primera parte de este trabajo explora los mecanismos evolutivos de la neurogénesis cortical en amniotas mediante la comparación de perfiles transcriptómicos y epigenómicos de las células gliales radiales apicales (aRGCs) entre ratones y pollos. Se investigaron reguladores clave, como Sall1, miR-3607, Cux2, Robo1/2 y Dll1, que controlan los modos neurogénicos y el plegamiento cortical, arrojando luz sobre las vías conservadas y divergentes que moldearon la evolución cortical. En la segunda parte, se investiga la existencia de factores de transcripción asociados a membrana (MTFs) en mamíferos. Se identificaron cientos de MTFs potenciales, muchos de los cuales se localizan en el núcleo, lo que sugiere un papel en la regulación de la expresión génica durante la neurogénesis y el cáncer. Entre ellos, Robo1 fue identificado como un candidato a MTF, predicho como potencial regulador transcripcional. Estos hallazgos revelan una capa reguladora previamente poco explorada y sus posibles implicaciones en el desarrollo cortical y la biología tumoral. La tercera parte evalúa al ratón mutante Rx-Cre-DicerF/F (Rx-Dicer1) como modelo preclínico para ETMR, demostrando que es superior al modelo GBS previamente establecido. El perfil transcriptómico en etapas embrionarias E11.5 y E17.5 muestra que los mutantes Rx-Dicer1 no solo reproducen características histológicas y moleculares clave de los ETMRs, sino que también comparten una mayor proporción de genes característicos de ETMR, como LIN28A/B, PRTG e IGF2BPs. La desregulación de vías como PI3K/AKT/mTOR refuerza aún más su relevancia. La secuenciación de ARN de célula única identifica poblaciones tumorales específicas de células neuroepiteliales y su pérdida de identidad de aRGC. Los análisis de velocidad de ARN y trayectorias transcripcionales revelan un proceso de diferenciación alterado, con células neuroepiteliales que se vuelven hiperproliferativas y contribuyen a la formación de rosetas. En conjunto, esta investigación descubre los mecanismos evolutivos y patológicos que impulsan la neurogénesis cortical y su desregulación en los ETMRs. Los hallazgos establecen al ratón mutante Rx-Dicer1 como un modelo más fiel para ETMR en comparación con GBS y proporcionan información sobre posibles objetivos terapéuticos, como LIN28A/B, PRTG y la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, para tratar tumores cerebrales agresivos. Al conectar la biología evolutiva con la investigación del cáncer, esta tesis amplía nuestra comprensión de la neurogénesis y su papel en la salud y la enfermedad.

Examining Durability in Professional Cycling: Reliability, relevance and modifying factors

2026-03-13T02:07:42Z

Título : Examining Durability in Professional Cycling: Reliability, relevance and modifying factors Autor : Mateo March, Manuel Resumen : Background: Durability, defined as the ability to maintain performance under fatigue, is increasingly recognized as a crucial determinant of elite cycling performance. This thesis integrates findings from several studies exploring different facets of durability, including its repeatability, the impact of exercise intensity, and potential sex differences. Methods: The first study assessed the repeatability of durability, measured as the decline in power output (PO) values, in 18 male professional cyclists during a full cycling season. Maximum mean power (MMP) values were recorded during training and competition for various effort durations and levels of accumulated work. Repeatability was examined using standard error of measurement (SEM) and intraclass correlation coefficient (ICC). The second study compared durability across different performance levels in 49 male cyclists categorized as U23, ProTeam, and WorldTour. Critical power (CP) was measured pre-season, and MMP values were determined for efforts of different durations after accumulated work above CP. The third study investigated the effect of work-matched levels of accumulated work at different intensities on performance in 17 male professional cyclists over a competitive season. MMP and CP were measured under 'fresh' conditions and after accumulated work above and below CP. The fourth study examined potential sex differences in durability using power output data from male and female professional cyclists. MMP values for different durations were determined under 'fresh' conditions and after varying levels of accumulated work. Results: In the first study, MMP values declined progressively with increased accumulated work, showing high repeatability under fatigue conditions (SEM < 5%, ICC > 0.90). The lowest repeatability was observed for the shortest efforts (10-second MMP). The second study found that U23 cyclists showed significant MMP reductions for efforts ≥1 minute after ≥5 kJ·kg-1 above CP, while ProTeam and WorldTour cyclists did not show significant reductions until 7.5 kJ·kg-1 above CP. WorldTour cyclists attained higher MMP values for most efforts after 7.5 kJ·kg-1 above CP compared to U23 and ProTeam cyclists. The third study demonstrated that accumulated work above CP significantly impaired MMP values for all effort durations, while no significant changes were observed after work below CP. CP was also impaired after all levels of accumulated work above CP. In the fourth study, both male and female cyclists showed significant MMP reductions after 20 and 30 kJ·kg-1 accumulated work. However, female cyclists exhibited a greater relative decay in MMP values compared to male cyclists for efforts ≥1 minute after 20 kJ·kg-1, with differences increasing after 30 kJ·kg-1. Conclusions: Durability, as measured by MMP decline under fatigue, is a reliable performance indicator in elite cycling. High-intensity durability is more pronounced in higher-level cyclists, supporting its importance for performance. Additionally, female cyclists may exhibit lower durability than male cyclists for longer efforts, indicating potential sex-specific training considerations.; Antecedentes: La durabilidad, definida como la capacidad de mantener el rendimiento bajo fatiga, se reconoce cada vez más como un determinante crucial del rendimiento en el ciclismo de élite. Esta tesis integra hallazgos de varios estudios que exploran diferentes facetas de la durabilidad, incluyendo su repetibilidad, el impacto de la intensidad del ejercicio y posibles diferencias entre sexos. Métodos: El primer estudio evaluó la repetibilidad de la durabilidad, medida como la disminución en los valores de potencia (PO), en 18 ciclistas profesionales masculinos durante una temporada completa. Se registraron los valores de potencia máxima media (MMP) durante entrenamientos y competiciones para diversas duraciones de esfuerzo y niveles de trabajo acumulado. La repetibilidad se analizó utilizando el error estándar de medición (SEM) y el coeficiente de correlación intraclase (ICC). El segundo estudio comparó la durabilidad entre diferentes niveles de rendimiento en 49 ciclistas masculinos categorizados como sub-23, ProTeam y WorldTour. Se midió la potencia crítica (CP) al inicio de la temporada y se determinaron los valores de MMP para esfuerzos de diferentes duraciones tras trabajo acumulado por encima de la CP. El tercer estudio investigó el efecto de niveles de trabajo acumulado iguales, pero a diferentes intensidades, sobre el rendimiento en 17 ciclistas profesionales masculinos durante una temporada competitiva. Se midieron la MMP y la CP en condiciones "frescas" y tras trabajo acumulado por encima y por debajo de la CP. El cuarto estudio examinó posibles diferencias entre sexos en la durabilidad utilizando datos de potencia de ciclistas profesionales masculinos y femeninos. Los valores de MMP para diferentes duraciones se determinaron en condiciones "frescas" y tras diversos niveles de trabajo acumulado. Resultados: En el primer estudio, los valores de MMP disminuyeron progresivamente con el aumento del trabajo acumulado, mostrando alta repetibilidad en condiciones de fatiga (SEM < 5%, ICC > 0,90). La menor repetibilidad se observó en los esfuerzos más cortos (MMP de 10 segundos). El segundo estudio encontró que los ciclistas sub-23 mostraron reducciones significativas en la MMP para esfuerzos ≥1 minuto tras ≥5 kJ·kg⁻¹ por encima de la CP, mientras que los ciclistas ProTeam y WorldTour no presentaron reducciones significativas hasta ≥7,5 kJ·kg⁻¹ por encima de la CP. Los ciclistas WorldTour alcanzaron mayores valores de MMP para la mayoría de los esfuerzos tras ≥7,5 kJ·kg⁻¹ por encima de la CP en comparación con los ciclistas sub-23 y ProTeam. El tercer estudio demostró que el trabajo acumulado por encima de la CP deterioró significativamente los valores de MMP para todas las duraciones de esfuerzo, mientras que no se observaron cambios significativos tras trabajo por debajo de la CP. Además, la CP se deterioró tras todos los niveles de trabajo acumulado por encima de la CP. En el cuarto estudio, tanto los ciclistas masculinos como femeninos mostraron reducciones significativas en la MMP tras 20 y 30 kJ·kg⁻¹ de trabajo acumulado. Sin embargo, las ciclistas femeninas exhibieron una mayor disminución relativa en los valores de MMP en comparación con los ciclistas masculinos para esfuerzos ≥1 minuto tras 20 kJ·kg⁻¹, con diferencias más pronunciadas tras 30 kJ·kg⁻¹. Conclusiones: La durabilidad, medida por la disminución de la MMP bajo fatiga, es un indicador de rendimiento confiable en el ciclismo de élite. La durabilidad en esfuerzos de alta intensidad es más pronunciada en ciclistas de mayor nivel, lo que respalda su importancia para el rendimiento. Además, las ciclistas femeninas podrían presentar menor durabilidad que los ciclistas masculinos en esfuerzos más prolongados, indicando posibles consideraciones específicas de entrenamiento según el sexo.

Acoso escolar: Desarrollo y evaluación de un programa de intervención e impacto de factores personales en su dinámica

2026-03-13T02:07:41Z

Título : Acoso escolar: Desarrollo y evaluación de un programa de intervención e impacto de factores personales en su dinámica Autor : Martínez Martínez, Ana Resumen : El presente trabajo tiene como objetivo principal analizar y evaluar diversos factores y programas que influyen en la dinámica del acoso escolar en niños y adolescentes dentro del contexto educativo español. Este proyecto se compone de tres estudios interrelacionados que abordan distintos aspectos del acoso escolar: la eficacia de un programa de intervención, la influencia de los rasgos de personalidad de la tétrada oscura y la relación entre la covitalidad y el acoso escolar. En el primer estudio, se evaluó la eficacia del programa "Action for Neutralization of Bullying". Este programa se implementó durante un año escolar, con sesiones semanales de una hora. A través de un diseño cuasi-experimental, se midió la frecuencia de victimización y perpetración de acoso escolar, así como la percepción del clima escolar y el bienestar emocional de los estudiantes antes, después de la intervención y a los tres meses. Los resultados mostraron una disminución significativa en los incidentes de acoso escolar y una mejora en la percepción del clima escolar y el bienestar emocional de los estudiantes. Sin embargo, la ausencia de un grupo de control y la dependencia de cuestionarios autoinformados representan limitaciones importantes del estudio. El segundo estudio se centró en la influencia de los rasgos de personalidad de la tétrada oscura (narcisismo, maquiavelismo, psicopatía y sadismo) en la dinámica del acoso escolar (Pineda et al., 2022). Este estudio transversal correlacional involucró a estudiantes de diversas escuelas en España. Los hallazgos revelaron que los estudiantes con altos niveles de estos rasgos tenían más probabilidades de ser tanto perpetradores como víctimas de acoso escolar. Estos resultados subrayan la necesidad de incorporar evaluaciones de personalidad en los programas de prevención e intervención y desarrollar estrategias específicas para abordar las características de personalidad que contribuyen al acoso. La naturaleza transversal del estudio, no obstante, limita la capacidad de establecer relaciones causales. El tercer estudio investigó la covitalidad, una combinación de bienestar psicológico y fortalezas socioemocionales, y su relación con la incidencia de acoso escolar en niños de primaria en España (Martínez-Martínez et al., en prensa). Utilizando un diseño transversal y el Social Emotional Health Survey (SEHS), se evaluó cómo la covitalidad impacta en la victimización por acoso escolar. Los resultados indicaron que los estudiantes con altos niveles de covitalidad reportaron menores incidencias de acoso y una mayor capacidad para manejar experiencias negativas. Estos hallazgos resaltan la importancia de fomentar el bienestar psicológico y las competencias socioemocionales como factores protectores contra el acoso escolar. En conjunto, estos estudios proporcionan una comprensión integral de los factores que contribuyen al acoso escolar y las estrategias efectivas para su prevención. La implementación de programas como el "Action for Neutralization of Bullying" puede ser efectiva para reducir el acoso escolar. Además, la evaluación de rasgos de personalidad y la promoción de la covitalidad son enfoques prometedores para la prevención del acoso. Sin embargo, es crucial considerar las limitaciones de los estudios, como la dependencia de autoinformes y la necesidad de seguimientos a largo plazo, para mejorar la validez y la generalizabilidad de los resultados. Las implicaciones para la práctica educativa incluyen la necesidad de desarrollar programas de intervención que no solo aborden directamente el comportamiento de acoso, sino que también promuevan el bienestar socioemocional y evalúen características de personalidad específicas. Futuras investigaciones deberían incorporar diseños longitudinales y métodos mixtos para obtener una visión más completa y precisa de la dinámica del acoso escolar y la eficacia de las intervenciones.; This work aims to analyze and evaluate various factors and programs that influence the dynamics of school bullying among children and adolescents within the Spanish educational context. This project comprises three interrelated studies that address different aspects of bullying: the effectiveness of an intervention program, the influence of dark tetrad personality traits, and the relationship between covitality and bullying. In the first study, the effectiveness of the "Action for Neutralization of Bullying" program was evaluated. This program was implemented over one school year, with weekly one-hour sessions. Using a quasi-experimental design, the frequency of bullying victimization and perpetration, as well as students' perceptions of the school climate and emotional well-being, were measured before, after the intervention, and at three months follow-up. The results showed a significant decrease in bullying incidents and an improvement in students' perceptions of the school climate and emotional well-being. However, the absence of a control group and reliance on self-reported questionnaires represent important limitations of the study. The second study focused on the influence of dark tetrad personality traits (narcissism, Machiavellianism, psychopathy, and sadism) on the dynamics of school bullying (Pineda et al., 2022). This cross-sectional correlational study involved students from various schools in Spain. The findings revealed that students with high levels of these traits were more likely to be both perpetrators and victims of bullying. These results highlight the need to incorporate personality assessments into prevention and intervention programs and develop specific strategies to address personality characteristics that contribute to bullying. However, the cross-sectional nature of the study limits the ability to establish causal relationships. The third study investigated covitality, a combination of psychological wellbeing and socio-emotional strengths, and its relationship with the incidence of bullying among primary school children in Spain (Martínez-Martínez et al., in press). Using a cross-sectional design and the Social Emotional Health Survey (SEHS), the impact of covitality on bullying victimization was assessed. The results indicated that students with high levels of covitality reported fewer bullying incidents and a greater capacity to handle negative experiences. These findings emphasize the importance of promoting psychological well-being and socioemotional competencies as protective factors against bullying. Together, these studies provide a comprehensive understanding of the factors contributing to school bullying and effective strategies for its prevention. Implementing programs like the "Action for Neutralization of Bullying" can effectively reduce bullying. Additionally, evaluating personality traits and promoting covitality are promising approaches for bullying prevention. However, it is crucial to consider the studies' limitations, such as reliance on self-reports and the need for long-term follow-ups, to improve the validity and generalizability of the results. Implications for educational practice include the need to develop intervention programs that not only directly address bullying behavior but also promote socio-emotional well-being and assess specific personality characteristics. Future research should incorporate longitudinal designs and mixed methods to gain a more complete and accurate understanding of the dynamics of school bullying and the effectiveness of interventions.

A novel dental stem cell-based in vitro model for X-linked adrenoleukodystrophy: From development to therapeutic strategies

2026-03-10T02:07:41Z

Título : A novel dental stem cell-based in vitro model for X-linked adrenoleukodystrophy: From development to therapeutic strategies Autor : Pérez García, Claudia Resumen : X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a rare genetic disorder caused by mutations in the ABCD1 gene. This gene encodes the adrenoleukodystrophy protein (ALDP), a crucial peroxisomal membrane protein responsible for transporting very long-chain fatty acids (VLCFAs) into peroxisomes, where these fatty acids are broken down. In X-ALD, mutations in ABCD1 lead to a malfunction in ALDP, resulting in the accumulation of VLCFAs in the body, particularly in the nervous system and adrenal tissues. This accumulation causes a spectrum of clinical manifestations that range from adrenal insufficiency to severe neurodegenerative symptoms, including inflammatory demyelination of the central nervous system, leading to debilitating and often fatal outcomes. The complexity and variability of symptoms, alongside limited therapeutic options, make X-ALD particularly challenging to treat, especially for patients with the most severe forms of the disease. One of the primary obstacles in understanding X-ALD's underlying mechanisms and developing targeted treatments is the absence of effective animal models that accurately mimic the demyelination process observed in humans. As a result, researchers have turned to human cell-based models to study the disease. In this Doctoral Thesis, we sought to advance the understanding of X-ALD through the development of a novel in vitro model using human dental pulp stem cells (hDPSCs) derived from an affected patient. These cells provide a unique and clinically relevant model, as they express the ALDP protein similarly to cells from healthy individuals, but exhibit abnormal neutral lipid accumulation, reflecting the dysfunction of ALDP seen in X-ALD. This model is particularly promising because hDPSCs have natural neurogenic potential, meaning they can differentiate into neural-like cells that are capable of mimicking the pathological features of the disease, including increased neutral lipid accumulation, which is observed in the cellular bodies of differentiated neural lineage cells. In addition, impairments in sodium channel currents are also evidenced in X-ALD differentiated cells, suggesting an alteration in the process of functional neural differentiation. These characteristics make hDPSCs a valuable resource for studying X-ALD's pathophysiology and testing potential therapeutic interventions. In addition to this model, we also have highlighted the therapeutic potential of human bone marrow derived mesenchymal stem cells (hBMSCs).The findings reveal that conditioned media (CM) from hBMSCs, containing EVs, can mitigate the abnormal lipid accumulation observed in X-ALD hDPSCs. Furthermore, hBMSCs protect these cells from oxidative stress and from cytotoxic effects derived from VLCFA, a condition that exacerbates cellular damage in many neurodegenerative diseases, including X-ALD. In addition to this paracrine signaling, hBMSCs also establish direct cellular communication with X-ALD hDPSCs. This direct interaction enables the transfer of healthy mitochondria and other cytosolic components from hBMSCs to the affected cells, which may help restore cellular function and potentially revert the diseased phenotype.Furthermore, through the establishment of cell-to-cell contacts, hBMSCs induce changes in sodium channel pattern of X-ALD differentiated cells, rescuing a healthy phenotype. The combined actions of direct cell-to-cell contact and indirect (paracrine) signaling suggest that hBMSCs hold significant therapeutic promise for treating X-ALD. Their ability to not only protect but also potentially correct the pathological features of the disease at the cellular level represents a substantial advancement in X-ALD research. This doctoral thesis highlights the potential of hBMSCs and cell-derived products as a therapeutic tool for X-ALD. Through the advancement in human cell models and therapeutic strategies, this thesis aims to enhance the understanding of the disease and opens new avenues for developing effective therapies. / La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es un trastorno genético raro causado por mutaciones en el gen ABCD1. Este gen codifica la proteína de la adrenoleucodistrofia (ALDP), una proteína de membrana peroxisomal crucial para el transporte de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) hacia los peroxisomas, donde son degradados. En la X-ALD, las mutaciones en el gen ABCD1 provocan una disfunción de ALDP, lo que conduce a la acumulación de VLCFA en las células, afectando principalmente al sistema nervioso y glándulas suprarrenales. Esta acumulación produce una amplia gama de manifestaciones clínicas, que van desde insuficiencia suprarrenal hasta graves síntomas neurodegenerativos, incluyendo la desmielinización inflamatoria del sistema nervioso central, con consecuencias fatales. La complejidad y variabilidad en la progresión de la enfermedad, junto con las opciones terapéuticas limitadas, hacen que la X-ALD sea particularmente difícil de tratar, especialmente en los pacientes con las formas más graves de la enfermedad. Uno de los principales obstáculos para comprender los mecanismos subyacentes de la X-ALD y desarrollar tratamientos específicos es la falta de modelos animales eficaces que reproduzcan el proceso de desmielinización observado en los seres humanos. Como resultado, numerosos autores han recurrido a modelos basados en células humanas para estudiar la enfermedad. Para avanzar en la comprensión de la X-ALD y explorar nuevas opciones de tratamiento, en esta Tesis Doctoral, se ha desarrollado un nuevo modelo celular de la enfermedad utilizando células madre de pulpa dental (hDPSCs) derivadas de un paciente con diagnóstico clínico de X-ALD. Estas células proporcionan un modelo único y clínicamente relevante, ya que expresan la proteína ALDP de manera similar a las células de individuos sanos, pero exhiben una acumulación anormal de lípidos neutros, lo que refleja la disfunción de ALDP observada en la X-ALD. Debido al natural potencial neurogénico característico de las hDPSCs, las células provinientes del paciente se pueden diferenciar en células neuronales, pudiendo estudiar el fenotipo patológico de forma más precisa. De este modo, se ha podido observar que las células diferenciadas procedentes del paciente de X-ALD, no sólo presentan una acumulación aberrante de lípidos neutros, sino que también muestran alteraciones en la cinética de las corrientes de sodio, sugeriendo una alteración en el proceso de diferenciación funcional en neuronas que no sucede en células derivadas de individuos sanos. Además del desarrollo este modelo, se ha estudiado el potencial terapéutico de las células mesenquimales humanas derivadas de médula ósea (hBMSCs). Estas células son conocidas por sus propiedades terapéuticas, tanto por el establecimiento de contactos directos entre células como por la secreción de moléculas solubles como las vesículas extracelulares (EVs). En el contexto de la X-ALD, se ha investigado el efecto protector de la terapia celular con hBMSCs en el modelo celular de X-ALD desarollado en esta Tesis Doctoral. El medio condicionado (CM) derivado de las hBMSCs, rico en EVs, puede reducir la acumulación de lípidos neutros y proteger las células enfermas del estrés oxidativo y de los efectos citotóxicos derivados del exceso de VLCFAs, ambientes especialmente vulnerables en X-ALD. Además de los efectos paracrinos, las hBMSCs establecen una comunicación celular directa con las hDPSCs derivadas del paciente. Esta interacción permite la transferencia de mitocondrias y otros componentes citosólicos de las hBMSCs a las células afectadas, lo que podría ayudar a restaurar la función celular y, posiblemente, revertir el fenotipo de la enfermedad. Además, mediante el contacto directo célula-célula, las hBMSCs consiguen modificar el perfil de las corrientes de sodio de las células X-ALD diferenciadas, revertiendo el fenotipo electrofisiológico. Las acciones combinadas de contacto célula a célula e indirectas (paracrinas) sugieren que las hBMSCs tienen un gran potencial terapéutico para el tratamiento de la X-ALD. A través del avance en los modelos celulares humanos y las estrategias terapéuticas, esta Tesis Doctoral tiene como objetivo mejorar la comprensión de la enfermedad y abrir nuevas vías para el desarrollo de terapias efectivas.

Somatodendritic oxytocin release: dynamics and molecular machinery

2026-03-10T02:07:38Z

Título : Somatodendritic oxytocin release: dynamics and molecular machinery Autor : Aznar Escolano, Beatriz Resumen : Oxytocin (OT) is a neuropeptide hormone that plays a key role in the regulation of social behaviors. Primarily synthesized in the hypothalamus, OT production is centered in the paraventricular (PVN) and supraoptic (SON) nuclei. From there, OT is released into the bloodstream, where it supports functions like childbirth and the milk ejection reflex, and into the brain, where it influences social behaviors, including attachment, maternal care, and aggression. Dysregulation of the oxytocinergic system has been associated with impairments in social behaviors, as seen in autism spectrum disorder (ASD). OT is stored within Dense Core Vesicles (DCVs), whose release properties remain less understood compared to Synaptic Vesicles (SVs). To address this knowledge gap, the primary aims of this thesis were to characterize the dynamic properties of OT release and to identify the molecular machinery involved. To achieve these objectives, we used live-cell microscopy and secretion assays in primary hypothalamic cultures to analyze OT-containing compartments’ dynamics under both basal and stimulated conditions, with and without extracellular calcium. A detailed analysis of SNARE protein expression in hypothalamic slices and cultures identified SNAP-47 as a key somatodendritic SNARE protein. This non-canonical SNARE was closely associated with OT-membrane patches, positioning it to play a significant role in OT dynamics and release during both basal and stimulated states. Furthermore, the elimination of SNAP-47 in the PVN reduced sociability in mice, suggesting that alterations in somatodendritic OT dynamics may affect basic aspects of social behavior. In summary, our findings reveal that OT vesicles represent a heterogeneous population regulated by a unique SNARE complex involving SNAP-47, which contributes to both basal and activity-dependent mobilization of OT in hypothalamic neurons, potentially impacting social behavior./ La oxitocina (OT) es un neuropéptido que juega un papel importante en la regulación de los comportamientos sociales. Sintetizada principalmente en el hipotálamo, la producción de OT se centra en los núcleos paraventricular (PVN) y supraóptico (SON). Desde aquí, la OT es liberada al torrente sanguíneo, donde desempeña funciones facilitadoras durante el parto y la lactancia, y en el cerebro, donde influencia los comportamientos sociales, incluyendo la formación de vínculos, el cuidado materno, y la agresión. La desregulación del sistema oxitocinérgico se ha asociado con alteraciones en el comportamiento social, como se ha visto en el trastorno del espectro autista (ASD). La OT se almacena en vesículas de núcleo denso (DCVs), cuyas propiedades de liberación han sido menos estudiadas en comparación con las vesículas ligeras (SVs). Para avanzar en esta línea de conocimiento, los objetivos principales de esta tesis se han centrado en caracterizar las propiedades dinámicas de las vesículas de OT e identificar la maquinaria molecular implicada en su liberación. Para alcanzar estos objetivos, combinamos técnicas de microscopía en célula viva y ensayos de secreción en cultivos primarios de hipotálamo, para analizar la dinámica de los compartimentos de OT en condiciones basales y en respuesta a protocolos de estimulación, con y sin calcio extracelular. Un análisis detallado de la expresión de proteínas SNARE en rodajas y cultivos hipotalámicos identificó un papel clave para SNAP-47. Esta proteína SNARE no canónica se encuentra estrechamente asociada con los parches de OT de membrana, indicando una importante función en la dinámica y liberación de OT en condiciones basales y en respuesta a estimulación. La eliminación de SNAP-47 en el PVN redujo la sociabilidad en ratones, sugiriendo que alteraciones en la dinámica de la OT somatodendrítica podrían afectar aspectos fundamentales del comportamiento social. Nuestros resultados revelan que las vesículas de OT constituyen una población heterogénea regulada por un complejo SNARE que involucra SNAP-47, que contribuye tanto a la movilización de OT en condiciones basales como en respuesta a protocolos de estimulación, potencialmente influyendo en la regulación de aspectos básicos de la conducta social.