Efecto de la traslocación bacteriana y la inflamación sistémica sobre el metabolismo de la glucosa, la dislipemia y la frecuencia de enfermedad cardiovascular en una cohorte de pacientes con infección por VIH en tratamiento antirretrovial

Abstract

Fundamento y objetivos Hasta hace unos años todos los esfuerzos en el manejo de la infección por VIH se dirigían a controlar la infección en sí: control de la viremia y recuperación de linfocitos CD4, y sus complicaciones directamente relacionadas, infecciones oportunistas. No se conocían los efectos a largo plazo del tratamiento antirretroviral ni de los procesos asociados a la propia infección sobre los reservorios, la mucosa intestinal y el resto de órganos. En los pacientes con infección por VIH, con buen control de la infección, la prevalencia de comorbilidades está aumentada respecto a la población general. Durante los últimos años se ha asociado la traslocación bacteriana (TB) y la inflamación sistémica persistente a una mayor prevalencia de comorbilidades en este grupo de pacientes sumándose a los factores clásicos ya bien conocidos. Sin embargo hay poca información sobre el efecto de la TB y la inflamación sobre desarrollo de diabetes mellitus, dislipemia y eventos cardiovasculares en estudios prospectivos. La TB se define como el paso de las bacterias o sus productos, a través de la mucosa gastrointestinal, a los ganglios linfáticos y la sangre debido a la alteración de la barrera intestinal a nivel del tejido linfoide de la mucosa. La variable principal explicativa elegida como marcador de traslocación bacteriana es el DNAr, que es un producto bacteriano, a diferencia del sCD14, que es una medida indirecta de traslocación bacteriana. Hasta donde nosotros sabemos, no hay estudios de síndrome metabólico (se caracteriza por un perfil lipídico aterogénico, alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, cambios en la composición corporal y en la distribución de la grasa corporal, con predominio troncal y visceral) en infección por VIH utilizando el DNAr como marcador de traslocación bacteriana. La otra variable principal explicativa elegida como marcador de inflamación es la PCRus, de la que existen datos publicados que sugieren su implicación en la alteración del metabolismo hidrocarbonado y el desarrollo de diabetes mellitus. Nuestra hipótesis de trabajo es que las alteraciones del metabolismo lipídico, de la glucosa y los ECV que aparecen en los pacientes con infección por VIH con buen control virológico se asocian a traslocación bacteriana (determinada por el DNAr y sCD14) y a inflamación sistémica (determinada por PCRus, TNF-alfa e IL-6). El objetivo principal de nuestro estudio fue evaluar el efecto de la traslocación bacteriana (determinada por el DNAr) y la inflamación (determinada por la PCRus), sobre el desarrollo de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, lipídico y eventos cardiovasculares en una cohorte de pacientes con infección por VIH en tratamiento antirretroviral. Los objetivos secundarios fueron: - Estudiar la evolución, entre el momento de basal y final, de las variables relacionadas con la infección por VIH, el TAR, las comorbilidades, el metabolismo hidrocarbonado y lipídico, y los marcadores de traslocación bacteriana e inflamación. - Estudiar la persistencia de la traslocación bacteriana (determinada por DNAr bacteriano y sCD14) y la persistencia de inflamación sistémica (determinada por PCRus) en nuestra cohorte de pacientes con infección por VIH. - Estudiar la asociación en un momento determinado, al final del estudio, entre los marcadores de traslocación bacteriana e inflamación y las alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, lipídico y eventos cardiovasculares. Metodología Estudio observacional de tipo cohorte retrospectiva, que consta de dos cohortes con seguimiento desde 2007/08 y 2011/12 hasta 2015. Se incluyeron pacientes con infección por VIH y CVP-VIH <50 copias/ml durante al menos 6 meses antes y que permanecen con CVP-VIH<50 durante el seguimiento hasta el fin del estudio. Se permiten blips en la carga viral (elevaciones transitorias con vuelta a la indetectabilidad sin cambiar el tratamiento) pero no fracasos virológicos. También se permiten cambios en el tratamiento por motivos distintos al fracaso virológico. Se excluyeron del estudio a los pacientes con diabetes, mala adherencia al tratamiento antirretroviral (toma autoreferida de < 95% de las dosis previstas en los últimos 15 días); etilismo >30 gr/día; consumo de drogas activo; enfermedades inflamatorias de cualquier etiología; cáncer que no esté en remisión completa; infección activa, toma de antibióticos o corticoides; y hemorragia digestiva en el último mes previo a la inclusión en el estudio. Los sujetos que componen la cohorte de este estudio proceden, 57 de ellos de la primera cohorte de 2007-2008, y 35 de la segunda cohorte de 2011-2012. En total, 92 pacientes que cumplen los criterios de inclusión y exclusión y otorgan de forma escrita su consentimiento para participar en el estudio. Se revisó la historia clínica para las variables clínicas y se realizaron analíticas para las variables de laboratorio, incluyendo el perfil hidrocarbonado, lípídico, marcadores de inflamación y de traslocación bacteriana al inicio y final del seguimiento. Análisis estadístico En primer lugar se realizó una descripción de las características de los pacientes en el momento del inicio del estudio y al final (2015). Las variables cualitativas se expresaron como frecuencias relativas y absolutas de cada una de las categorías de la variable. Las variables cuantitativas paramétricas se expresaron como media ±desviación estándar y las variables no paramétricas como medianas y percentiles 25-75. Se estableció la distribución de las variables mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov para una muestra. A continuación se compararon las características de los pacientes al inicio y al final del estudio. Las variables continuas fueron comparadas utilizando la T de student para datos apareados o el test de Wilcoxon, dependiendo del tipo de distribución. Para las variables dicotómicas se utilizó el test de McNemar. La relación de los marcadores inflamatorios (PCRus basal y final y, TNF-alfa e IL-6 solo al final) con el DNAr se ha representado con diagramas de cajas. Las variables continuas fueron comparadas utilizando el test U de Mann-Withney. Para el objetivo principal, se han realizado los siguientes análisis: 1. Análisis de probabilidad de tiempo libre de enfermedad mediante curvas de Kaplan Meier para aparición de glucosa basal anormal, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y eventos cardiovasculares. El análisis se ha realizado a 4 años de seguimiento, que comparten los 92 pacientes del estudio, a excepción de la curva de eventos cardiovasculares que se ha realizado a 8 años para 57 pacientes. Para la comparación de las funciones de la ocurrencia de eventos a lo largo del tiempo se ha utilizado el test de “Log-Rank”. 2. Estudio de la asociación entre las variables explicativas basales y la aparición de resistencia insulínica (HOMA-R) o prediabetes (HbA1c>5.7%) al final del estudio, para el grupo de 57 pacientes tras 8 años de seguimiento. Se muestran las frecuencias y OR (IC95%) para cada variable. Se analizó también la asociación del DNAr y de la PCRus con el incremento del HOMA y la HbA1c. El porcentaje de cambio de la HbA1c y el HOMA en función del DNAr y la PCRus >0,1 mg/dL fue comparado utilizando la T de student o el test de U-Mann Withney, según su distribución y se representó mediante un diagrama de cajas. Como último objetivo secundario, se realizó un estudio transversal en el que se comparan las características de los pacientes según la presencia de las variables resultado (glucosa basal anormal, resistencia insulínica, prediabetes, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Las variables continúas fueron comparadas utilizando la T de student para datos independientes o el test de U Mann-Withney, según su distribución. Las variables categóricas fueron comparadas utilizando bien la prueba de Ji cuadrado de Pearson o en el caso que fuera necesario con el test exacto de Fisher. El nivel de significación estadística en los contrastes de hipótesis fue de p<0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el paquete estadístico SPSS versión 19.0 (Statitistical software package, IBM-SPSS 19.0, Chicago, Illinois, USA). Resultados La población estudiada fue de 92 pacientes, al inicio del estudio la edad media era de 44 años (±9,1) y el 89% eran hombres. El 45,7% había adquirido la infección por vía homo/bisexual (HSH), el 27,2% por vía heterosexual (HTX) y el 19,6% por uso de drogas por vía parenteral (UDVP). El 48,9% eran fumadores activos y el 42,4% consumía alcohol de forma habitual, aunque la mayoría (70%) con un consumo leve, menor de 17 UBEs/semana. La tensión arterial se encontraba dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes. Un 30% presentaba un IMC >25 Kg/m². Hubo 4 diagnósticos nuevos de DM tipo 2, un aumento significativo en la prevalencia de insuficiencia renal (26% vs 43,5%, p=0,001) e hipertensión arterial, que se incrementó en un 10% (5,4% vs 15,2%, p=0,022), así como 6 nuevos eventos cardiovasculares (p=0,031). Se observó un aumento estadísticamente significativo del porcentaje de pacientes tratados con antihipertensivos (3,3 vs 13%, p=0,012) y con estatinas (5,4 vs 31,5%, p=<0,001) a lo largo del seguimiento. En el momento basal la traslocación bacteriana, medida por el DNAr, se detectó en 15 pacientes (16,3%). La PCRus, por encima de 0,1 mg/dL (riesgo vascular medio/alto), se observó en 82,4% de los pacientes. El aumento de la prevalencia del DNAr no fue estadísticamente significativo y de los pacientes con traslocación bacteriana al inicio, sólo dos de ellos (2/15) la mantienen al final del estudio. La inflamación sistémica determinada por la PCRus disminuyó ligeramente (p=NS) y cuando se estratificó, con el punto de corte de 0,1 mg/dL, se observó un número mayor de pacientes en el grupo de bajo riesgo al final del estudio (17,6 vs 28,8%, p=0,064). Los resultados de nuestra cohorte, de pacientes con infección VIH y buen control virológico, muestran que la traslocación bacteriana y la inflamación no se asocian al desarrollo de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, lipídico o de eventos cardiovasculares. Ni el DNAr ni la PCRus son capaces de predecir la aparición de glucosa basal alterada, resistencia insulínica, prediabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ECV. Con todo, conviene hacer dos matices a estos resultados generales: 1) En pacientes con TB (DNAr) el incremento de HbA1c a 8 años es mayor que en pacientes sin TB, aunque sin llegar a rango de prediabetes. Esta asociación es tiempo dependiente, por lo que estas diferencias podrían ser mayores con el paso de los años. 2) En los pacientes con PCRus elevada también se observa un aumento del HOMA a 8 años, superior al observado en pacientes con menor PCR, aunque no se ha podido demostrar de forma significativa mayor desarrollo de resistencia a la insulina. Igual que en el caso anterior la asociación es tiempo dependiente por lo que también podrían ser mayores con el paso de los años. Tras 8 años de seguimiento, en los pacientes con sobrepeso de nuestro estudio, observamos una prevalencia de RI del 36% y de prediabetes del 33%, frente al 9% y al 11% respectivamente, en pacientes con un IMC normal. El sobrepeso, en nuestra cohorte, parece ser el principal factor que predice el desarrollo de resistencia a la insulina y prediabetes. El desarrollo en nuestra cohorte de 6 nuevos eventos CV no se ha podido relacionar con los marcadores de traslocación bacteriana ni de inflamación. Es importante destacar que observamos una incidencia de ECV del 10,5% a 8 años en pacientes de más de 40 años, no diabéticos y con alta prevalencia de factores clásicos de riesgo cardiovascular. Conclusiones 1) Los pacientes con infección por VIH en tratamiento antirretroviral que presentan traslocación bacteriana o niveles altos de inflamación, no tienen mayor riesgo de desarrollo de alteraciones del metabolismo hidrocarbonado ni lipídico. 2) Los principales factores de riesgo para el desarrollo de eventos cardiovasculares en el paciente con infección por VIH son la edad, el sobrepeso, la glucosa basal alterada y la resistencia insulínica. 3) El sobrepeso (IMC ≥25 Kg/m²) es el predictor principal del desarrollo de resistencia insulínica y prediabetes. 4) Los pacientes con traslocación bacteriana o niveles altos de PCRus incrementan en mayor medida los niveles de HbA1c y HOMA que los pacientes sin traslocación bacteriana ni inflamación. 5) Los principales cambios observados en nuestra cohorte durante el seguimiento han sido la mejora del control inmuno-virológico y el aumento en la prevalencia de sobrepeso, HTA, insuficiencia renal y prediabetes. 6) Los principales cambios terapéuticos observados en nuestra cohorte han sido el aumento de la utilización de INIs (en detrimento del uso de IPs) e hipolipemiantes. 7) La traslocación bacteriana (determinada por DNAr) no persiste en el tiempo en la mayoría de pacientes. La inflamación (determinada por PCRus) sí persiste, pero se observa una tendencia a la mejoría con los años de control virológico.