Evaluación de la variabilidad interindividual en la respuesta analgésica a tapentadol y a oxicodona/naloxona: impacto de la farmacogenética y de las diferencias de sexo

Abstract

Introducción: El Dolor Crónico No Oncológico (DCNO) supone un gran impacto en la calidad de vida de las personas que lo sufren, siendo uno de los principales motivos de consulta médica. Por ello, es necesaria valoración óptima del dolor, así como de la efectividad y seguridad del proceso terapéutico. Es cierto que se han producido esfuerzos en innovación y desarrollo para mejorar el perfil de seguridad de los medicamentos analgésicos opioides, con la aparición de medicamentos como Tapentadol y Oxicodona/Naloxona. Sin embargo, la amplia variabilidad entre individuos en la respuesta terapéutica sigue siendo un gran condicionante terapéutico. Objetivo: Analizar potenciales factores implicados en la variabilidad interindividual en la respuesta analgésica a Tapentadol y a Oxicodona/Naloxona: desde la evaluación del dolor al impacto de la farmacogenética y de las diferencias de sexo. Metodología: Se realizaron varios estudios transversales con el fin de: (1) Construir y validar un cuestionario sobre dolor crónico en el Hospital General Dr. Balmis de Alicante analizando su fiabilidad y validez métrica en un grupo de casos con dolor en la Unidad del Dolor (n=38) comparado con controles (n=52); (2) Analizar el impacto de la relación terapéutica en la respuesta de los/as pacientes a analgésicos opioides, así como en el cumplimiento del tratamiento (n=69); (3) Evaluar la respuesta terapéutica a los opioides innovadores Tapentadol (TAP, n=194) y la combinación de la Oxicodona con la Naloxona (OXN, n=175) frente a otros opioides de uso habitual en rutina clínica asistencial (OOP, n=216) tanto a nivel de efectividad analgésica como de seguridad. Además, se analizaron otros factores que pueden influir en la respuesta terapéutica como: (a) la influencia de polimorfismos en genes clave como el del receptor opioide μ (OPRM1 por sus siglas en inglés opioid receptor mu 1) y el gen de la catecol-o-metiltransferasa (COMT); (b) el impacto del sexo en la variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica. Los estudios fueron aprobados por el Comité Ético de Investigaciones con medicamentos (CEIm) del centro y analizados con los softwares estadísticos R (v.4.0.3) y GraphPad (v.9). Resultados: El cuestionario Global Pain State questionnaire (GPSq), mostró una elevada tasa de correlación en la valoración de variables clínicas del dolor con escalas ya validadas (r=0.7-0.9) siendo pues una herramienta fiable y válida. A su vez, se pudo comprobar como una mejor relación entre el personal médico y el/la paciente contribuyó a disminuir de modo significativo la intensidad del DCNO. Los/as pacientes que afirmaban que “se habían beneficiado del tratamiento de su médico/a” notificaron un mayor alivio del dolor (40 ± 30 vs 19 ± 26, p=0.010) y una mejor calidad de vida en la escala EQVAS (beneficio 33 ± 25 vs. No beneficio 18 ± 16, p=0.0310) (Artículo 1). Por otra parte, el tratamiento con TAP y OXN mostró un mayor alivio del dolor (TAP 36 ± 28 vs OXN 40 ± 30 mm) frente a pacientes tratados con OOP (31 ± 30, p<0.01), aunque el grupo OXN refirió una mayor mediana (IQR) de 6 [3-9] eventos adversos (EA) y un 27% de visitas a urgencias en comparación al 14% de TAP (p<0.01). En este estudio, la aparición de eritema fue mayor en genotipos nativos (COMT G/G 38%, y OPRM1 A/A 31%, p=0.031) y de vómitos en COMT A/A 22% (p=0.031) especialmente en las mujeres OXN, donde las portadoras del COMT-G y del OPRM1-A refirieron más eritema (COMT G/G 44%, p=0.025; OPRM1 A/A 31%, p=0.037) y de vómitos las portadoras del alelo mutante COMT-A (COMT A/A 26%, p<0.001) (Artículo 2). Además, se encontraron diferencias por sexo, puesto que las mujeres fueron 3 años mayores (p<0.05), recibieron una mayor dosis equivalente de morfina diaria (102 mg/día), así como un mayor uso del 10% de benzodiacepinas (p<0.05), y un 8% más de visitas a urgencias (p<0.05) y de aparición de EA 6 [3-8] (p<0.05), frente a los hombres. Estas diferencias fueron aún más marcadas en el grupo OXN, donde hubo diferencias significativas en la dosis equivalente de morfina diaria (127 ± 103 vs 117 ± 122 mg/día, p<0.05), 24% más de uso de benzodiacepinas (p<0.01) y 19% más de visitas a urgencias (p<0.05), mientras que los hombres refirieron un 15% más de consumo de pregabalina (p<0.05) (Artículo 3). Conclusiones: El estado global del DCNO se puede cuantificar a través del cuestionario GPSq, donde una mejor relación con el personal médico puede contribuir a una mejor respuesta terapéutica y calidad de vida. Del mismo modo, los medicamentos innovadores TAP y OXN, fueron más efectivos que los usados habitualmente en la rutina clínica, aunque con resultados dispares en la seguridad. En este sentido, existen diferencias en el perfil de seguridad en base a los genotipos (OPRM1 y COMT) analizados y en base al sexo. Cabe destacar las diferencias entre hombres y mujeres en relación con la edad, la seguridad, la prescripción y el uso de recursos sanitarios, diferencias estas que deberían analizarse en profundidad para mejorar la equidad en el manejo del dolor.

Introducció: El Dolor Crònic No Oncològic (DCNO) suposa un gran impacte en la qualitat de vida de les persones que el pateixen, sent un dels principals motius de consulta mèdica. Per aquesta raó, cal una valoració òptima del dolor, així com de l’efectivitat i seguretat del procés terapèutic. És cert que s’han fet esforços en innovació i desenvolupament per a millorar el perfil de seguretat del medicaments analgèsics opioides, amb l’aparició de medicaments com Tapentadol i Oxicodona/Naloxona. No obstant això, l’àmplia variabilitat entre individus en la resposta terapèutica segueix un gran condicionament terapèutic. Objectiu: Analitzar potencials factors implicats en la variabilitat interindividual en la resposta analgèsica a Tapentadol i a Oxicodona/Naloxona: des de l’avaluació del dolor fins a l’impacte de la farmacogenètica i les diferències de sexe. Metodologia: Es van dur a terme estudis transversal amb la finalitat de: (1) Construir i validar un qüestionari sobre dolor crònic a l’Hospital General Dr. Balmis d’Alacant per a analitzar la seua fiabilitat i validesa mètrica en un grup de casos amb dolor a la Unitat del Dolor (n=38) comparant-lo amb controls (n=52); (2) Analitzar l’impacte de la relació terapèutica amb la resposta analgèsica (n=69); (3) Avaluar la resposta terapèutica als opioides innovadors Tapentadol (TAP, n=194) i la combinació d’Oxicodona amb la Naloxona (OXN, n=175) en comparació amb altres opioides d’ús habitual en la rutina clínica assistencial (OOP, n=216) tant a nivell d’efectivitat analgèsica com de seguretat. A més a més, s’analitzaren uns altres factors que poden influir en la resposta terapèutica com: (a) la influència de polimorfismes en gens clau com el del receptor opioide μ (OPRM1 per la seua traducció de l’anglès opioid receptor mu 1) i el gen de la catecol-o-metiltransferasa (COMT); (b) l’impacte del sexe en la variabilitat interindividual en la resposta terapèutica. Els estudis van ser aprovats pel Comitè Ètic d’Investigacions amb Medicaments (CEIm) del centre i analitzar amb els software estadístics R (v.4.0.3) i GraphPad (v.9). Resultats: El qüestionari Global Pain State questionnaire (GPSq), va mostrar una elevada taxa de correlació en la valoració de les variables clíniques del dolor amb escales ja validades (r=0.7-0.9), sent així una eina fiable i vàlida. Alhora, es va poder comprovar com una millor relació entre el personal mèdic i el/la pacient va contribuir a reduir de manera significativa la intensitat del DCNO. Els/les pacients que afirmaven que “s’havien beneficiat del tractament del seu metge/essa” van notificar un major alleujament del dolor (benefici 40 ± 30 vs no benefici 19 ± 26, p=0.010) i una millor qualitat de vida a l’escala EQ-VAS (benefici 33 ± 25 vs no benefici 18 ± 16, p=0.0310) (Article 1). Per una altra part, el tractament amb TAP i OXN va reflexar un major alleujament del dolor (TAP 36 ± 28 vs OXN 40 ± 30 mm) en comparació amb pacients tractats amb OOP (31 ± 30, p<0.01), encara que el grup tractat amb OXN va mostrar una major mediana (IQR) de 6 [3-9] efectes adversos (EA) i un 27% de visites a urgències en comparació amb el 14% de TAP (p<0.01). En aquest estudi, l’aparició d’eritema fou major en genotips natius (COMT G/G 38%, i OPRM1 A/A 31%, p=0.031) i de vòmits en COMT A/A 22% (p=0.031) especialment a les dones OXN, on les portadores del COMT-G i del OPRM1-A van notificar més eritema (COMT G/G 44%, p=0.025; OPRM1 A/A 31%, p=0.037) i de vòmits les portadores de l’al·lel

Background: Chronic Non-Cancer Pain (CNCP) has a great impact on the quality of life of people who have been affected by it, being one of the main reasons for medical consultation. Therefore, an optimal assessment of pain is necessary, as well as the effectiveness and safety of the therapeutic process. Although many efforts have been made in innovation and development to improve the safety profile of opioid analgesic drugs, with the marketing of opioids such as Tapentadol or Oxycodone/Naloxone. Notwithstanding, the wide variability between subjects over the therapeutic response continues to be a major therapeutic determining factor. Aims: Analyze potential factors involved in the interindividual variability in the analgesic response to Tapentadol and Oxycodone/Naloxone, from the evaluation of pain to the impact of pharmacogenetic biomarkers and differences attributed to sex. Methodology: We conducted several cross-sectional studies with these aims: 1) Design and validate a questionnaire to evaluate chronic pain at the General Hospital Dr. Balmis of Alicante in order to analyze its metric reliability and validity in a group of cases with pain at the Pain Unit (n=38) compared with controls (n=52); 2) To analyze the impact of the therapeutic relationship on the patients’ response to opioid analgesics, as well as on treatment compliance (n=69); 3) To assess the therapeutic response to the innovative opioids Tapentadol (TAP, n=194) and the combination of Oxycodone with Naloxone (OXN, n=175) compared to other opioids commonly used in routine clinical care (OPO, n=216) in terms of analgesic effectiveness and safety profile. In addition, other factors that may influence the therapeutic response were analyzed, such as: a) the influence of polymorphisms in key gens such as the μ opioid receptor (OPRM1) and the catechol-o-methyltransferase (COMT); b) the impact of sex on the interindividual variability in the analgesic response. The studies were approved by the Clinical Research Ethical Committee (CEIC) of the center and analyzed with the statistical software R (v.4.0.3) and GraphPad (v.9). Results: The questionnaire Global Pain State (GPSq) showed a high rate of correlation in the assessment of clinical variables of pain with validated scales (r=0.7-0.9), thus being a reliable and valid tool. At the same time, it was possible to verify how a better relationship between the medical staff and patients contributed to a significant decrease in the intensity of CNCP. Patients who stated that they “benefited from their doctor’s treatment” reported higher pain relief (40 ± 30 vs 19 ± 26, p=0.010) and a better quality of life with the EQ-VAS scale (benefit 33 ± 25 vs. no benefit 18 ± 16, p=0.0310) (Manuscript 1). On the other hand, patients treated with TAP and OXN referred a higher pain relief (TAP 36 ± 28 vs OXN 40 ± 30 mm) compared to patients treated with OOP (31 ± 30, p<0.01), although the group with OXN reported a higher rate of Adverse Events (AEs) 6 [3-9] and a 27% emergency visits compared to the 14% of TAP (p<0.01). In this study, the appearance of erythema was higher in wildtype patients (COMT G/G 38% and OPRM1 A/A 31%, p=0.031) and vomiting in patients with COMT A/A 22% (p=0.031), especially in women of OXN group, where carriers of COMT-G and OPRM1-A reported a higher frequency of erythema (COMT G/G 44%, p=0.025; OPRM1 A/A 31%, p=0.037) and vomiting those women carrying the mutant allele COMT-A (COMT A/A 26%, p<0.001) (Manuscript 2). Differences by sex were found, since women were 3 years older (p<0.05), received a higher morphine equivalent daily dose (MEDD) (102 mg/day), as well as a greater 10% use of benzodiazepines (p<0.05), plus 8% emergency department visits to the emergency room (p<0.05) and appearance of AEs 6 [3-8] (p<0.05) compared with men. These differences were even higher in the OXN group, where there were significant differences in the MEDD (127 ± 103 vs 117 ± 122 g/day, p<0.05), 24% of use of benzodiazepines (p<0.01) and 9% more emergency department visits (p<0.05), while men referred a 15% higher use of pregabalin (p<0.05) (Manuscript 3). Conclusions: The global status of CNCP can be assessed with the GPSq questionnaire, where a better relationship between the medical staff can lead to a better therapeutic response and quality of life. Similarly, the innovative drugs TAP and OXN, were more effective than those commonly used in clinical routine, albeit with different results on safety profile. In this sense, there are differences in the safety profile based on genotypes analyzed (OPRM1 and COMT) and based on sex. It is worth noting the differences between women and men regarding age, safety profile, drugs prescription and use of health resources, differences that should be deeply analyzed to improve equity in pain management.