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Adaptaciones funcionales y estructurales de la célula β pancreática en un modelo de obesidad inducida por dieta rica en grasa


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Title:
Adaptaciones funcionales y estructurales de la célula β pancreática en un modelo de obesidad inducida por dieta rica en grasa
Authors:
González Álvarez, Alejandro
Tutor:
Quesada Moll, Iván
Soriano Úbeda, Sergio
Department:
Biología Aplicada
Issue Date:
2013-07-12
Abstract:
La obesidad y el riesgo de padecer diabetes de tipo II han sido relacionados de forma indiscutible en los últimos años a través de estudios clínicos y epidemiológicos. En el modelo actual para la aparición de la enfermedad en el individuo obeso, se postula que existe un estadio temprano caracterizado por una resistencia periférica a la insulina, que la célula β trata de compensar con un aumento de masa y/o secreción para mantener la glucemia dentro de los valores normales. Conforme la obesidad se hace más severa o se dilata en el tiempo, los requerimientos para la plasticidad del páncreas se incrementan. En el 25-30% de los individuos obesos esta situación se hace insostenible, la célula β entra en un proceso de disfunción y la diabetes se hace patente. Pese a que existe gran cantidad de información respecto a las adaptaciones estructurales que se producen en el contexto de la obesidad, actualmente se desconoce si la compensación inicial transcurre con una ganancia de función y los mecanismos moleculares que subyacen a la misma. En el presente estudio, se ha establecido un modelo de obesidad inducida por dieta rica en grasas en ratones C57bl/6J hembra que presentan una sintomatología típica de estadios pre-diabéticos, para caracterizar las modificaciones funcionales y estructurales que se producen a nivel de las células pancreáticas en respuesta a esta situación. Se han utilizado técnicas “in vivo” para la evaluación del estado de la homeostasis de la glucosa en los ratones obesos y sus correspondientes controles, técnicas de inmunocitoquímica (ICQ) e inmunohistoquímica (IHQ) para el análisis de las alteraciones estructurales en ambos grupos, así como radioinmunoensayos (RIA), microscopía de fluorescencia con sondas sensibles a Ca2+, técnicas de electrofisiología y medidas de incremento de capacitancia para profundizar en las alteraciones funcionales que se producen en los ratones obesos en comparación con sus controles. Nuestros resultados muestran importantes alteraciones en los ratones sometidos a la dieta rica en grasa. Estructuralmente hemos comprobado que las células β de los ratones obesos presentan una clara hipertrofia. Los experimentos de RIA plantean la presencia de modificaciones funcionales que permiten a los ratones obesos secretar mayor cantidad de insulina. Esta alteración funcional no parece estar relacionada con efectos sobre las fases iniciales de la generación de actividad eléctrica dependientes del cierre de los canales KATP. Por el contrario, la forma del potencial de acción generado por las células β de los ratones obesos muestra alteraciones que pueden representar la base sobre la que explicar los incrementos de [Ca2+]i observados. La modulación de la forma del potencial de acción en los ratones obesos se consigue presumiblemente a través de variaciones en las conductancias que subyacen a su generación. El análisis de las corrientes de Ca2+ y K+, responsables respectivamente de las fases de despolarización y repolarización del potencial de acción, no permite concluir de forma definitiva que alteración es responsable de los efectos observados sobre la forma del potencial de acción. No obstante, de estos experimentos se extrae información muy interesante que apunta al efecto de la dieta HFD sobre la modulación de los canales KCa. El análisis de la dinámica vesicular en nuestro modelo indica que los ratones obesos presentan un incremento en el número de vesículas disponibles para ser liberadas en el espacio inmediatamente adyacente a la hemicapa interna de la membrana plasmática, lo cual les permite incrementar su capacidad secretora. En conjunto, los resultados de la presente tesis constituyen la primera caracterización detallada de las modificaciones funcionales que sufren las células β para responder a los requerimientos que plantea la existencia de la resistencia a la insulina propia de las fases iniciales de la diabetes tipo II asociada a la obesidad, y define los mecanismos funcionales potencialmente implicados en el establecimiento de la marcada hiperinsulinemia característica de estos estadios.
Keywords/Subjects:
célula pancreática
Access rights:
info:eu-repo/semantics/openAccess
Appears in Collections:
Tesis doctorales - Ciencias e Ingenierías



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